ФС.2.1.0453. Мебендазол

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Мебендазол	ФС.2.1.0453
Мебендазол
Mebendazolum	Вводится впервые

 

C16H13N3O3	М.м. 295,29
[31431-39-7]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Метил[N-(5-бензоил-1H-бензимидазол-2-ил)карбамат].

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % мебендазола C₁₆H₁₃N₃O₃ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.  *Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в муравьиной кислоте, очень мало растворим в ацетоне и хлороформе, практически нерастворим в воде и спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца мебендазола.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл муравьиной кислоты безводной и доводят объём раствора 2-пропанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора 2-пропанолом до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 190 до 380 нм должен иметь максимум при 312 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Удельный показатель поглощения. От 485 до 505 при длине волны 312 нм в пересчёте на сухое вещество (0,001 % раствор субстанции, полученный в испытании «Подлинность. Спектрофотометрия», ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Подвижная фаза А (ПФА). Аммония ацетата раствор 0,75 %.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Диметилформамид.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 40 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин, и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца мебендазола. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца мебендазола, прибавляют 40 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин, и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца мебендазола и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца мебендазола, содержащего примеси A, B, C, D, E, F и G, для проверки пригодности хроматографической системы, растворяют в растворителе, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин, и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца мебендазола и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Примечание

Примесь А: (2-Амино-1H-бензимидазол-5-ил)(фенил)метанон [52329-60-9].

Примесь B: 5-Бензоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он [21472-33-3].

Примесь C: (2-Амино-1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)(фенил)метанон [66066-76-0].

Примесь D: Метил[N-(5-бензоил-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)карбамат] [132119-11-0].

Примесь E: Этил[N-(5-бензоил-1H-бензимидазол-2-ил)карбамат] [31430-19-0].

Примесь F: Метил{N-[5-(4-метилбензоил)-1H-бензимидазол-2-ил]карбамат} [31545-31-0].

Примесь G: N,N‘-Бис(5-бензоил-1H-бензимидазол-2-ил)мочевина [129165-82-8].

Хроматографические условия

Колонка	100 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 250 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–15	80 → 70	20 → 30
15–20	70 → 10	30 → 90
20–25	10	90
25–26	10 → 80	90 → 20
26–30	80	20

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения, раствор стандартного образца мебендазола и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Мебендазол – 1 (около 13 мин); примесь А – около 0,4; примесь B – около 0,5; примесь C – около 0,67; примесь D – около 1,1; примесь Е – около 1,3; примесь F – около 1,4; примесь G – около 1,6.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C, D, E, F и G используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками мебендазола и примеси D должно быть не менее 3,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси G умножают на 1,41.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси G не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— площадь пика каждой из примесей А, В, С, D, Е и F не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,4 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать четырёхкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика каждой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика каждой примеси на хроматограмме раствора сравнения;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска фармакопейного стандартного образца мебендазола, мг;
	P	–	содержание мебендазола в фармакопейном стандартном образце мебендазола, %.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца мебендазола. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца мебендазола, полученного в испытании «Родственные примеси», и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца мебендазола и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца мебендазола фактор асимметрии пика (A_S) мебендазола должен быть не более 2,0.

Содержание мебендазола C₁₆H₁₃N₃O₃ в субстанции в пересчёте на сухое вещество в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика мебендазола на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика мебендазола на хроматограмме раствора стандартного образца мебендазола;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска фармакопейного стандартного образца мебендазола, мг;
	P	–	содержание мебендазола в фармакопейном стандартном образце мебендазола, %.
	W	–	Потеря в массе при высушивании, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте, в герметично укупоренной упаковке.

 

*Приводится для информации.