ФС.2.1.0668. Доцетаксел тригидрат
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Доцетаксел тригидрат | ФС.2.1.0668 |
| Доцетаксел | |
| Docetaxelum trihydricum | Вводится впервые |
|
|
|
| C43H53NO14·3H2O |
М.м. 861,93 |
| [148408-66-6] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
[4-(Ацетилокси)-13α-{[(2R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}-1,7β,10β-тригидрокси-9-оксо-5β,20-эпокситакс-11-ен-2α-ил]бензоат тригидрат.
Cодержит не менее 97,5 % и не более 102,0 % доцетаксела C43H53NO14 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в этаноле, растворим в метиленхлориде, практически нерастворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца доцетаксела тригидрата.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика доцетаксела на хроматограмме раствора стандартного образца доцетаксела тригидрата (раздел «Количественное определение»).
ИСПЫТАНИЯ
Удельное вращение. От –38,5 до –41,5 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (1 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность раствора. Опалесценция 5 % раствора субстанции в этаноле не должна превышать эталон сравнения II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном В5 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаз А (ПФА). Вода.
Подвижная фаз Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Растворитель. Уксусная кислота ледяная—ацетонитрил—вода 0,1:100:100.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 2,5 мл этанола и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца доцетаксела тригидрата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца доцетаксела тригидрата, прибавляют 2,5 мл этанола и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца доцетаксела для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси А, В и С, растворяют в 0,25 мл этанола и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца доцетаксела тригидрата и доводят объём раствора растворителем до метки.
Примечание
Примесь А: [4-(ацетилокси)-13α-{[(2R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}-1,7β,10β-тригидрокси-9-оксо-5β,20-эпокситакс-11-ен-2α-ил][(2E)-2-метилбут-2-еноат].
Примесь В: [4-(ацетилокси)-13α-{[(2R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}-1,7β-дигидрокси-9,10-диоксо-5β,20-эпокситакс-11-ен-2α-ил]бензоат [167074-97-7].
Примесь С: [4-(ацетилокси)-13α-{[(2R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}-1,7α,10β-тригидрокси-9-оксо-5β,20-эпокситакс-11-ен-2α-ил]бензоат [153381-68-1].
Хроматографические условия
| Колонка | 150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 3,5 мкм; |
| Температура колонки | 35 °С; |
| Скорость потока | 1,2 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 232 нм; |
| Объём пробы | 10 мкл. |
Режим хроматографирования
|
Время, мин |
ПФА, % |
ПФБ, % |
|
0–9 |
72 |
28 |
|
9–39 |
72 → 28 |
28 → 72 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца доцетаксела тригидрата и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Доцетаксела – 1 (около 27 мин); примесь А – около 0,97; примесь В – около 1,08; примесь С – около 1,13.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B и C используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу доцетаксела для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси А, В и С.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:
— разрешение (RS) между пиками примеси А и доцетаксела должно быть не менее 3,0.
На хроматограмме раствора стандартного образца доцетаксела тригидрата:
˗ фактор асимметрии пика (AS) доцетаксела должен быть не более 2,0;
˗ относительное стандартное отклонение площади пика доцетаксела должно быть не более 5,0 % (5 введений);
˗ эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику доцетаксела, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.
Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси А умножают на 1,6.
Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:
| где | S1 | – | площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора; |
| S0 | – | площадь пика доцетаксела на хроматограмме раствора стандартного образца доцетаксела тригидрата; | |
| a1 | – | навеска субстанции, мг; | |
| a0 | – | навеска фармакопейного стандартного образца доцетаксела тригидрата, мг; | |
| P | – | содержание доцетаксела тригидрата в фармакопейном стандартном доцетаксела тригидрата, %. |
Допустимое содержание примесей:
— примесь А – не более 0,5 %;
— примесь В – не более 0,3 %;
— примесь С – не более 0,3 %;
— любая другая примесь – не более 0,1 %;
— сумма примесей – не более 1,0 %.
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).
Вода. От 5,0 % до 7,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 60 мг (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Бактериальные эндотоксины. Не более 1 ЕЭ на 1 мг доцетаксела безводного (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 10 мг доцетаксела безводного в 1 мл спирта 96 %. Коррекцию рН исходного раствора субстанции осуществляют с помощью буферных растворов.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями:
Раствор стандартного образца доцетаксела тригидрата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца доцетаксела тригидрата, прибавляют 2,5 мл этанола и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Содержание доцетаксела C43H53NO14 в субстанции в процентах (X) в пересчёте на безводное вещество вычисляют по формуле:
|
где |
S1 |
– | площадь пика доцетаксела на хроматограмме испытуемого раствора; |
|
S0 |
– | площадь пика доцетаксела на хроматограмме раствора стандартного образца доцетаксела тригидрата; | |
|
а1 |
– | навеска субстанции, мг; | |
|
а0 |
– | навеска фармакопейного стандартного образца доцетаксела тригидрата, мг; | |
|
W |
– | суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %; | |
|
P |
– | содержание доцетаксела тригидрата в фармакопейном стандартном образце доцетаксела тригидрата, %. |
ХРАНЕНИЕ
В хорошо укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.