ФС.2.1.0045. Эналаприла малеат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Эналаприла малеат	ФС.2.1.0045
Эналаприл
Enalaprili maleas	Взамен ФС.2.1.0045.15

 

C20H28N2O5·C4H4O4	М.м. 492,52
[76095-16-4]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-3-Фенил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (2Z)-бут-2-ендиоат (1:1).

Содержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % эналаприла малеата С₂₀Н₂₈N₂O₅×С₄Н₄О₄ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метаноле и диметилформамиде, растворим в спирте 96 %, умеренно растворим в воде, практически нерастворим в хлороформе.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в суспензии с вазелиновым маслом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца эналаприла малеата.

Температура плавления. От 142 до 147 °С (ОФС «Температура плавления»).

Удельное вращение. От –41,0 до –43,5 в пересчёте на сухое вещество (1 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

рН. От 2,0 до 3,0 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор рН 2,5. Растворяют 2,8 г натрия дигидрофосфата в 950 мл воды и доводят рН раствора фосфорной кислотой до 2,50. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Буферный раствор рН 6,8. Растворяют 2,8 г натрия дигидрофосфата растворяют в 950 мл воды и доводят рН раствора натрия гидроксида раствором 9 М до 6,80. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФ А). Ацетонитрил—буферный раствор рН 6,8 50:950.

Подвижная фаза Б (ПФ Б). Буферный раствор рН 6,8—ацетонитрил 340:660.

Растворитель. Ацетонитрил—буферный раствор рН 2,5 50:950.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 30 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают около 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси G. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси G, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации пиков. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца эналаприла для идентификации пиков, содержащего примеси С и Н, в 1,0 мл растворителя.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца эналаприла для проверки разделительной способности хроматографической системы, содержащего примесь А, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь А: (2S)-1-[(2S)-2-{[(1R)-3-фенил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота [76420-74-1].

Примесь С: (2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-карбокси-3-фенилпропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота (эналаприлат) [76420-72-9].

Примесь G: (2S)-2-{[(1S)-3-циклогексил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропановая кислота [460720-14-3].

Примесь Н: (2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-3-циклогексил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота [2055735-10-7].

Хроматографические условия

Колонка	150 мм × 4,1 мм, сополимер стирол-дивинилбензола, 5 мкм;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Температура колонки	70 °С;
Детектор	спектрофотометрический, 215 нм;
Объём пробы	50 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФ А, %	ПФ Б, %
0–3	95	5
3–23	95 → 40	5 → 60
23–30	40	60

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор стандартного образца примеси G, раствор сравнения, испытуемый раствор А и испытуемый раствор Б.

Относительное время удерживания соединений. Эналаприл – 1 (около 13 мин); малеиновая кислота – около 0,1; примесь С – около 0,2; примесь А – около 1,1; примесь G – около 1,2; примесь Н – около 1,3.

Идентификация примесей. Хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы используют для идентификации пика примеси А, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу эналаприла для идентификации пиков. Хроматограмму раствора для идентификации пиков используют для идентификации пиков примесей С и Н.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика эналаприла должно быть не менее 40.

На хроматограмме раствора стандартного образца примеси G отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси G должно быть не менее 40.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками эналаприла и примеси А должно быть не менее 10.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси Н умножают на 2,0.

Содержание примеси G в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика примеси G на хроматограмме испытуемого раствора Б;
	S0	–	площадь пика примеси G на хроматограмме раствора стандартного образца примеси G;
	a1	–	навеска субстанции, мг;
	a0	–	навеска фармакопейного стандартного образца примеси G, мг;
	P	–	содержание примеси G в фармакопейном стандартном образце примеси G, %.

Допустимое содержание примесей:

— примесь G – не более 0,2 %.

На хроматограмме испытуемого раствора А:

— площадь пика примеси А не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— площадь пика примеси Н не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— площадь пика примеси С не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пик малеиновой кислоты и пики с площадью менее 0,5 площади пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании»). Определение проводят одним из методов.

1) Сушат 1,0 г (точная навеска) субстанции при температуре 60 °С при остаточном давлении не выше 5 мм рт. ст. в течение 2 ч.

2) Сушат 1,0 г (точная навеска) субстанции при температуре от 100 до 105 °С до постоянной массы.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») по второму перегибу на кривой титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 16,42 мг эналаприла малеата С₂₀Н₂₈N₂O₅×С₄Н₄О₄.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.