ФС.2.1.0565. Ропивакаина гидрохлорид моногидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Ропивакаина гидрохлорид моногидрат	ФС.2.1.0565
Ропивакаин
Ropivacaini hydrochloridum monohydricum	Вводится впервые

 

C17H26N2O·HCl·H2O	М.м. 328,88
[132112-35-7]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S)-N-(2,6-Диметилфенил)-1-пропилпиперидин-2-карбоксамида гидрохлорид, моногидрат.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % ропивакаина гидрохлорида моногидрата в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в воде и этаноле 96 %, мало растворим в метиленхлориде, практически нерастворим в этилацетате.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ропивакаина гидрохлорида моногидрата.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика ропивакаина гидрохлорида моногидрата на хроматограмме раствора стандартного образца ропивакаина гидрохлорида моногидрата (раздел «Родственные примеси. Другие примеси»).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От –64 до –74 в пересчёте на безводное вещество (ОФС «Оптическое вращение»).

Растворитель. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2 мл натрия гидроксида раствора 20 %, прибавляют 30 мл воды и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,5 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 25 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Удельный показатель поглощения. Оптическая плотность раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», измеренная в кювете с толщиной слоя 5 см (по сравнению с водой) при длине волны 405 нм, не должна превышать 0,030; при длине волны 436 нм не должна превышать 0,025 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

рН раствора. От 4,5 до 6,0 (2,0 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Энантиомерная чистота (примесь G). Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы должны быть свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 6,8 г натрия ацетата в 900 мл воды и доводят значение рН до 7,0 уксусной кислотой разведённой 30 %. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). 2-Пропанол—буферный раствор 120:880.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор фармакопейного стандартного образца ропивакаина примеси G. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 12,5 мг фармакопейного стандартного образца ропивакаина примеси G ((2R)-N-(2,6-диметилфенил)-1-пропилпиперидин-2-карбоксамид [98717-16-9]), растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,1 мл раствора стандартного образца ропивакаина примеси G и доводят объём раствора испытуемым раствором до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают по 5,0 мл испытуемого раствора и раствора стандартного образца ропивакаина примеси G и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	100 × 4,0 мм, силикагель модифицированный α1-кислотным гликопротеином для хиральной хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	0,9 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	10 мин.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ропивакаин – 1; примесь G – около 0,9.

Идентификация примеси. Для идентификации пика примеси G используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси G и ропивакаина должно быть не менее 1,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси G не должна превышать разницу между площадью пика примеси G на хроматограмме раствора сравнения и площадью пика примеси G на хроматограмме испытуемого раствора (не более 0,5 %).

2. Примесь H. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 2,425 г дикалия гидрофосфата в 450 мл воды, доводят значение рН до 8,0 фосфорной кислотой, переносят в мерную колбу вместимостью 500 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 500:500.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор 2,6-диметиланилина. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 10 мг 2,6-диметиланилина (примесь H: 2,6-диметиланилин [87-62-7]), растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 0,5 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, прибавляют 5,0 мл раствора 2,6-диметиланилина и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 240 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	двукратное от времени удерживания пика ропивакаина.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор 2,6-диметиланилина и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ропивакаин – 1 (около 6 мин); примесь H – около 0,4.

Идентификация примеси. Для идентификации пика примеси H используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси H и ропивакаина должно быть не менее 10,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси H не должна превышать площадь пика примеси H на хроматограмме раствора 2,6-диметиланилина (не более 0,001 %).

3. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Примесь Н» со следующими изменениями.

Все растворы используют свежеприготовленными.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 70 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца ропивакаина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 14 мг фармакопейного стандартного образца ропивакаина гидрохлорида моногидрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца бупивакаина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 14 мг фармакопейного стандартного образца бупивакаина гидрохлорида (примесь А: (2S)-1-бутил-N-(2,6-диметилфенил)пиперидин-2-карбоксамид [27262-47-1]), растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают по 1,0 мл раствора стандартного образца ропивакаина гидрохлорида и раствора стандартного образца бупивакаина гидрохлорида и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографируют стандартный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ропивакаин – 1 (около 6 мин); примесь А – около 1,6.

Идентификация примеси. Для идентификации пика примеси А используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора разрешение (R_S) между пиками ропивакаина и примеси А должно быть не менее 6,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси А не должна превышать площадь пика ропивакаина гидрохлорида на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,2 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика ропивакаина гидрохлорида на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика ропивакаина гидрохлорида на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади пика ропивакаина гидрохлорида на хроматограмме стандартного раствора (менее 0,05 %).

Вода. Не менее 5,0 % и не более 6,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,7 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 1 мл муравьиной кислоты безводной, прибавляют 20 мл уксусного ангидрида и титруют хлорной кислоты раствором 0,1 М до жёлто-коричневого окрашивания (индикатор – 0,1 мл кристаллического фиолетового раствора 0,1 %).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 31,09 мг ропивакаина гидрохлорида C₁₇H₂₆N₂O·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренном контейнере.