2.1. Фармацевтические субстанции синтетического происхождения

ФС.2.1.0560. Ривароксабан

28.10.202429.10.2024 Виктор 0 Комментариев

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Ривароксабан	ФС.2.1.0560
Ривароксабан
Rivaroxabanum	Вводится впервые

C₁₉H₁₈ClN₃O₅S

М.м. 435,88

[366789-02-8]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

5-Хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамид.

Содержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % ривароксабана C₁₉H₁₈ClN₃O₅S в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Порошок от белого до желтоватого цвета.

Растворимость. Легко растворим в диметилсульфоксиде, практически нерастворим в воде, этаноле и гептане.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ривароксабана.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика ривароксабана на хроматограмме раствора стандартного образца ривароксабана (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От –36 до –38 в пересчёте на сухое вещество (0,5 % раствор субстанции в диметилсульфоксиде, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси

1. Энантиомерная чистота. Не более 0,5 %. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Этанол—гептан 300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в 25 мл ацетонитрила и доводят объём раствора этанолом до метки.

Раствор стандартного образца примеси А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объём раствора этанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг субстанции растворяют в 25 мл ацетонитрила, прибавляют 1 мл раствора стандартного образца примеси А, и доводят объём раствора этанолом до метки.

Примечание

Примесь А ((R)-ривароксабан): 5-хлор-N-({(5R)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамид [865479-71-6].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 2,0 мм, силикагель, модифицированный целлюлозой, для хиральной хроматографии, 10 мкм;
Температура колонки	50 °С;
Скорость потока	0,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 250 нм;
Объём пробы	3 мкл;
Время хроматографирования	1,5-кратное от времени удерживания пика ривароксабана.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ривароксабан – 1 (около 17 мин); примесь А – около 0,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси А и ривароксабана должно быть не менее 1,5.

Содержание примеси А в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где		–	площадь пика примеси А на хроматограмме испытуемого раствора;
		—	площадь пика ривароксабана на хроматограмме испытуемого раствора.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Раствор калия дигидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,36 г калия дигидрофосфата, растворяют в воде, прибавляют 0,2 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор натрия гексансульфоната. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,0 г натрия гексансульфоната, растворяют в растворе калия дигидрофосфата и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол—раствор натрия гексансульфоната 50:950.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Ацетонитрил—раствор калия дигидрофосфата 40:60.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 2,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ривароксабана для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примесь G, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь G: 2-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)изоиндол-1,3(2Н)-дион [446292-08-6].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 3,0 мм, силикагель октадецилсилильный, экстра плотно связанный, эндкепированный, для хроматографии, 3,5 мкм;
Температура колонки	60 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 250 нм;
Объём пробы	3 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–2	98	2
2–8	98 → 84	2 → 16
8–25	84 → 64	16 → 36
25–37	64 → 20	36 → 80

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ривароксабан – 1 (около 16 мин); примесь G – около 0,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси G и ривароксабана должно быть не менее 7,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика ривароксабана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную площадь пика ривароксабана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика ривароксабана на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме при температуре 80±5 °С и остаточном давлении не более 2,67 кПа в течение 3 ч.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 2 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 6).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца ривароксабана. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ривароксабана, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца ривароксабана и испытуемый раствор.

Содержание ривароксабана C₁₉H₁₈ClN₃O₅S в субстанции в пересчёте на сухое вещество в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	–	площадь пика ривароксабана на хроматограмме испытуемого раствора;
	—	площадь пика ривароксабана на хроматограмме раствора стандартного образца ривароксабана;
	—	навеска субстанции, мг;
	—	навеска стандартного образца ривароксабана, мг;
	—	потеря в массе при высушивании, %;
	—	содержание ривароксабана в стандартном образце ривароксабана, %.