ФС.2.1.0019. Кальция глюконат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Кальция глюконат	ФС.2.1.0019
Кальция глюконат
Calcii gluconas	Взамен ФС.2.1.0019.15

 

С12Н22CaO14∙H2O	М.м. 448,39
	М.м. 430,4 (безводный)

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Кальция бис[( 2R, 3S , 4R , 5R )-2,3,4,5,6-пентагидроксигексаноат] моногидрат (моногидрат ди( D -глюконата) кальция).

Cодержит не менее 98,5 % и не более 102,0 % кальция глюконата С₁₂Н₂₂CaO₁₄∙H₂O для субстанции, предназначенной для производства нестерильных лекарственных препаратов.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % кальция глюконата С₁₂Н₂₂CaO₁₄∙H₂O для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый зернистый или кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в кипящей воде, умеренно (медленно) растворим в воде, практически нерастворим в спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в  средней  инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кальция глюконата.

2. Качественная реакция. 1 г субстанции растворяют в 50 мл воды, прибавляют 0,3 мл железа(III) хлорида раствора 3 %; должно появиться светло-зелёное окрашивание.

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерные реакции на кальций (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Растворяют 1 г субстанции в 50 мл воды при температуре 60 °С, охлаждают. Раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», не должна превышать интенсивности наиболее близко подходящего по цвету эталона сравнения Y₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

В случае, если субстанция предназначена для приготовления лекарственных форм для парентерального применения, окраска полученного раствора не должна превышать эталон В₇.

*рН. От 6,4 до 8,3 (5 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Посторонние органические примеси и борная кислота. Смешивают 0,5 г субстанции и 2 мл охлажденной серной кислоты концентрированной в фарфоровой чашке, которую предварительно ополаскивают тем же растворителем и помещают на лёд. Не должно быть жёлтого или коричневого окрашивания раствора. Прибавляют 1 мл хромотропа II В раствора 0,005 % и перемешивают. Должно появиться фиолетовое окрашивание, которое не переходит со временем в тёмно-синее. Окраска полученного раствора не должна превышать окраску смеси 1 мл хромотропа II В раствора 0,005 % и 2 мл охлаждённой серной кислоты концентрированной.

*Оксалаты. Не более 0,01 %. Определение проводят методом ионообменной ВЭЖХ (ОФС «Ионообменная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,212 г натрия карбоната безводного и 63 мг натрия гидрокарбоната, растворяют в воде для хроматографии и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Регенерирующий раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 200 мл воды для хроматографии, прибавляют 1,23 г серной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до 1000 мл.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 г (точная навеска) субстанции, растворяют в воде для хроматографии и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор натрия оксалата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 15,2 мг натрия оксалата, растворяют в воде для хроматографии и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 г (точная навеска) субстанции, растворяют в воде для хроматографии, прибавляют 0,5 мл раствора натрия оксалата и доводят объём раствора водой до метки.

Хроматографические условия

Предколонка	30 × 4 мм, сильная анионообменная смола, 30-50 мкм;
Колонки 1 и 2	250 × 4,0 мм, сильная анионообменная смола, 30-50 мкм;
Анионоподавительная колонка	соединена последовательно с предколонкой и аналитическими колонками и снабжена микромембраной, отделяющей подвижную фазу от регенерирующего раствора, текущего в противоположном направлении;
Скорость потока	2 мл/мин;
Скорость потока регенерирующего раствора	4 мл/мин;
Детектор	кондуктометрический;
Объём пробы	50 мкл.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:

— разрешение (R_S) между пиками сульфата и оксалата должно быть не менее 4,0;

— относительное стандартное отклонение площади пика оксалата должно быть не более 2,0 % (6 введений).

Содержание оксалатов в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

,

где		–	площадь пика оксалата на хроматограмме испытуемого раствора;
		–	площадь пика оксалата на хроматограмме раствора сравнения.

Декстрин, сахароза. 0,5 г субстанции растворяют при нагревании в смеси 2 мл хлористоводородной кислоты разведённой 8,3 % и 10 мл воды. К охлаждённому раствору постепенно прибавляют 8 мл натрия карбоната раствора 10,6 % и через 5 мин фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 1 мл медно-тартратного реактива и кипятят на водяной бане; не должен образовываться красный осадок.

Хлориды. Не более 0,02 % (для субстанции, предназначенной для производства нестерильных лекарственных препаратов, ОФС «Хлориды»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,5 г субстанции, растворяют в 40 мл воды, нагревая при необходимости на водяной бане до 60 °С, охлаждают, доводят объём раствора водой до метки и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Не более 0,005 % (ОФС «Хлориды», для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 4,0 г субстанции, растворяют в 90 мл воды, нагревая при необходимости на водяной бане, охлаждают, доводят объём раствора водой до метки и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

*Фосфаты. Не более 0,01 % (ОФС «Фосфаты», метод 1). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 г субстанции, растворяют в 90 мл воды, нагревая при необходимости на водяной бане, охлаждают, доводят объём раствора водой до метки и фильтруют. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл фильтрата, доводят объём раствора водой до метки.

*Сульфаты. Не более 0,005 % (ОФС «Сульфаты», метод 2).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 г субстанции, растворяют в 90 мл воды, нагревая при необходимости на водяной бане, охлаждают, доводят объём раствора водой до метки и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Эталонный раствор. 7,5 мл сульфата стандартного раствора 10 мкг/мл смешивают с 7,5 мл воды.

*Железо. Не более 0,0005 %. Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия», метод 1).

Испытуемый раствор. Помещают 2,0 г субстанции в стакан из кварцевого стекла вместимостью 100 мл и прибавляют 5 мл азотной кислоты концентрированной. Кипятят, упаривая почти досуха. Прибавляют 1 мл водорода пероксида 30 % и снова упаривают почти досуха. Повторяют обработку водорода пероксидом 30 % до тех пор, пока не получится прозрачный раствор. При помощи 2 мл азотной кислоты концентрированной переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объём раствора хлористоводородной кислотой разведённой 7,3 % до метки и перемешивают.

Контрольный раствор готовят таким же образом, используя вместо субстанции 0,65 г кальция хлорида безводного, предварительно проверенного на содержание железа (не более 0,0005 %).

Калибровочные растворы железа. Калибровочные растворы с концентрациями ионов железа 0,4 мкг/мл, 1,0 мкг/мл, 2,0 мкг/мл готовят соответствующими разведениями стандартного раствора 20 мкг/мл железо(III)-иона хлористоводородной кислотой разведённой 7,3 %.

Условия испытания

Источник излучения	лампа для определения железа с полым катодом;
Длина волны	248,3 нм;
Атомизация	воздушно—ацетиленовое пламя.

Проводят основную коррекцию, используя дейтериевую лампу.

Определяют значения атомной абсорбции испытуемого раствора и калибровочных растворов. По калибровочной кривой рассчитывают концентрацию железа в субстанции.

Магний и щелочные металлы. Не более 0,4 %. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1 г субстанции, растворяют в 100 мл кипящей воды, прибавляют 10 мл аммония хлорида раствора 10,7 %, 1 мл аммиака раствора и по каплям 50 мл нагретого до 60 °С аммония оксалата раствора 4 % и выдерживают в течение 4 ч. Объём полученного раствора доводят водой до метки и фильтруют. 100 мл фильтрата выпаривают досуха и прокаливают сухой остаток при 500 °С. После прокаливания масса остатка не должна превышать 2 мг.

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Мышьяк. Не более 0,0002 % (ОФС «Мышьяк», метод 1). Для определения используют 0,25 г субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 % (для субстанции, предназначенной для производства нестерильных лекарственных препаратов), не более 0,001 % (для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения) (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 4). Растворяют 0,5 г субстанции при нагревании в смеси 2 мл хлористоводородной кислоты разведённой 8,3 % и 8 мл воды, охлаждают до комнатной температуры.

*Бактериальные эндотоксины. Не более 0,17 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции при нагревании в 20 мл воды. После охлаждения прибавляют 10 мл аммиачного буферного раствора, разбавляют водой до 300 мл и титруют натрия эдетата раствором 0,1 М до перехода окраски в сине-фиолетовый цвет (индикатор — 0,5 мл хромового тёмно-синего раствора).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия эдетата соответствует 44,84 мг кальция глюконата С₁₂Н₂₂CaO₁₄.H₂O.

ХРАНЕНИЕ

Хранение. В плотно укупоренной упаковке.

 

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.