ФС.2.1.0085. Гипромеллоза
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Гипромеллоза | ФС.2.1.0085 |
| Гипромеллоза | |
| Hypromellosum | Взамен ФС.2.1.0085.18 |
| [9004-65-3] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Гидроксипропилметилцеллюлоза.
Частично O-(2-гидроксипропилированная) и O-метилированная целлюлоза.
Процентное содержание метокси-групп (-OCH3) и 2-гидроксипропокси-групп (-OCH2CH(OH)CH3) (в пересчёте на сухое вещество), соответствующее определённому типу замещения, приведено в табл. 1.
Таблица 1 – Характеристика типов замещения
|
Тип замещения |
Содержание, % |
|
|
метокси-групп |
2-гидроксипропокси-групп |
|
|
1828 |
16,5–20,0 |
23,0–32,0 |
|
2208 |
19,0–24,0 |
4,0–12,0 |
|
2906 |
27,0–30,0 |
4,0–7,5 |
|
2910 |
28,0–30,0 |
7,0–12,0 |
| Примечание – В номере типа замещения первые две цифры означают среднее процентное содержание метокси-групп, а последние две – среднее процентное содержание 2-гидроксипропоски-групп. | ||
СВОЙСТВА
Описание. Белый, желтовато-белый или серовато-белый волокнистый или гранулированный порошок.
*Гигроскопичен после высушивания.
Растворимость. Растворим в холодной воде с образованием коллоидного раствора, практически нерастворим в горячей воде, этаноле безводном, ацетоне и толуоле.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. Качественная реакция. Равномерно распределяют 1,0 г испытуемого образца на поверхности 100 мл воды и оставляют на 1–2 мин; должна наблюдаться агрегация порошка на поверхности.
2. Качественная реакция. Равномерно распределяют 1,0 г испытуемого образца в 100 мл кипящей воды и тщательно перемешивают; должна образоваться суспензия нерастворимых частиц. Суспензию охлаждают до 10 °С и тщательно перемешивают; должен образоваться прозрачный или слегка мутный вязкий раствор.
3. Качественная реакция. К 0,1 мл раствора, полученного
в испытании 2 «Качественная реакция», прибавляют 9 мл смеси серная кислота—вода 9:1, взбалтывают, нагревают на водяной бане в течение 3 мин, немедленно охлаждают во льду, осторожно прибавляют 0,6 мл нингидрина раствора 2 %, взбалтывают и выдерживают при 25 °С; должно появиться красное окрашивание. В течение 100 мин окрашивание должно постепенно перейти в фиолетовое.
4. Качественная реакция. На предметное стекло наносят 2–3 мл раствора, полученного в испытании 2 «Качественная реакция»; после испарения воды должна образоваться плотная прозрачная плёнка.
ИСПЫТАНИЯ
Температура флокуляции. Не ниже 50 °С.
В химический стакан помещают 50,0 мл раствора, полученного в испытании 2 «Качественная реакция», и прибавляют 50,0 мл воды. Опускают в полученный раствор термометр. Перемешивают раствор при нагревании, повышая температуру со скоростью 2–5 °С/мин. Определяют температуру, при которой начинается увеличение мутности.
Прозрачность раствора. Растворяют 1 г испытуемого образца в 50 г воды, свободной от углерода диоксида, нагретой до 90 °С. Охлаждают, доводят массу раствора до 100 г водой, свободной от углерода диоксида. Опалесценция полученного раствора не должна превышать
эталон сравнения III (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Вязкость. В соответствии с ОФС «Вязкость».
От 80 до 120 % от номинального значения для образцов с вязкостью менее 600 мПа∙с, метод 1; от 75 до 140 % от номинального значения для образцов с вязкостью от 600 мПа∙с и более метод 2.
Метод 1. Взвешивают количество испытуемого образца, эквивалентное 4,0 г в пересчёте на сухое вещество. Переносят в широкогорлую ёмкость и доводят массу горячей водой (90–99 °С) до 200,0 г. Закрывают ёмкость и перемешивают содержимое со скоростью 400±50 об/мин в течение 10–20 мин до тщательного диспергирования и смачивания частиц. При необходимости соскабливают шпателем с внутренних стенок не диспергированный материал и продолжают перемешивание при охлаждении до температуры ниже 10 °С в течение следующих 20–40 мин. При необходимости доводят массу раствора до 200,0 г холодной водой. При наличии пузырьков воздуха раствор центрифугируют. Шпателем удаляют пену. Определяют кинематическую вязкость (ν) раствора с помощью капиллярного вискозиметра (ОФС «Вязкость»). Определяют плотность (ρ, ОФС «Плотность», метод 1) и рассчитывают динамическую вязкость (η): η = ρ∙ν.
Метод 2. Взвешивают количество испытуемого образца, эквивалентное 10,0 г в пересчёте на сухое вещество. Переносят в широкогорлую ёмкость и доводят массу горячей водой до 500,0 г. Закрывают ёмкость и перемешивают содержимое со скоростью 400±50 об/мин в течение 10–20 мин до тщательного диспергирования и смачивания частиц. При необходимости соскабливают шпателем с внутренних стенок не диспергированный материал и продолжают перемешивание при охлаждении до температуры ниже 10 °С в течение следующих 20–40 мин. При необходимости доводят массу раствора до 500,0 г холодной водой. При наличии пузырьков воздуха раствор центрифугируют. Шпателем удаляют пену. Определяют динамическую вязкость (η) раствора с помощью ротационного вискозиметра со шпинделем с одним цилиндром при температуре 20,0±0,1 °С в условиях, приведённых в табл. 2.
Для измерения используют вискозиметр типа Brookfield LV.
Таблица 2 – Условия определения динамической вязкости
|
Номинальная вязкость, мПа∙с |
Номер шпинделя |
Скорость вращения, об/мин |
Поправочный коэффициент |
|
600–1400 |
3 |
60 |
20 |
|
1400–3500 |
3 |
12 |
100 |
|
3500–9500 |
4 |
60 |
100 |
|
9500–99500 |
4 |
6 |
1000 |
|
>99500 |
4 |
3 |
2000 |
Перед измерением шпиндель вращают в течение 2 мин. Между повторными измерениями выдерживают паузы в 2 мин. Определение проводят трижды и рассчитывают среднее арифметическое значение.
pH раствора. От 5,0 до 8,0 (Раствор, полученный в испытании «Вязкость», ОФС «Ионометрия», метод 3). Показание рН-метра считывают после нахождения электрода в растворе в течение 5±0,5 мин.
Сульфатная зола. Не более 1,5% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) испытуемого образца.
Тяжёлые металлы. Не более 0,002% (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 9).
Потеря в массе при высушивании. Не более 5,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) испытуемого образца.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Степень замещения. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).
Условия испытания
| Аппарат: | ||
| — реакционный флакон | – | Герметичный флакон, объём 5 мл, высота 50 мм, внешний диаметр 20 мм, внутренний диаметр 13 мм у горлышка; снабжён герметичной пробкой из бутилкаучуковой мембраны, покрытой политетрафторэтиленом; обжимают алюминиевой крышкой или другой уплотнительной системой, обеспечивающей достаточную герметичность; |
| — нагреватель | – | Нагревательный модуль с квадратным алюминиевым блоком с отверстиями диаметром 20 мм и глубиной 32 мм (подходит для реакционных флаконов); перемешивание производят магнитной мешалкой, установленной в нагревательном модуле или с помощью возвратно-поступательного встряхивателя, совершающего около 100 циклов/мин. |
Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3 г октана и доводят объём раствора о-ксилолом до метки.
Испытуемый раствор. В реакционный флакон помещают 65 мг (точная навеска) испытуемого образца, прибавляют 60–100 мг адипиновой кислоты, 2,0 мл раствора внутреннего стандарта и 2,0 мл йодистоводородной кислоты. Герметично закрывают пробкой и взвешивают. Перемешивают содержимое в течение 60 мин при температуре 130±2 °С. Если возвратный шейкер или магнитная мешалка не могут быть использованы, тщательно встряхивайте флакон вручную с 5-минутными интервалами в течение первых 30 мин нагревания. Охлаждают до комнатной температуры и повторно взвешивают. Потеря в массе не должна превышать 26 мг. Используют верхний слой.
Раствор сравнения. В реакционный флакон помещают 60–100 мг адипиновой кислоты, 2,0 мл раствора внутреннего стандарта и 2,0 мл йодистоводородной кислоты, герметично закрывают пробкой и взвешивают. С помощью шприца вводят 15–22 мкл 2-йодпропана, взвешивают. Шприцом вводят 45 мкл йодметана, снова взвешивают. Тщательно встряхивают реакционный сосуд и используют верхний слой.
Хроматографические условия
| Колонка | кварцевая капиллярная 30 м × 0,53 мм, покрытая слоем поли(диметил)силоксана, 3 мкм; |
| Детектор | пламенно-ионизационный или определяющий теплопроводность; |
| Газ-носитель | гелий для хроматографии; |
| Деление потока | 1:40; |
| Скорость потока | 4,3 мл/мин; |
| Объём пробы | 1–2 мкл. |
Температурная программа
|
|
Время, мин |
Температура, °С |
|
Колонка |
0–3 |
50 |
|
|
3–8 |
50 → 100 |
|
|
8–12,3 |
100 → 250 |
|
|
12,3–20,3 |
250 |
|
Инжектор |
|
250 |
|
Детектор |
|
280 |
Хроматографируют раствор внутреннего стандарта, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Октан –1 (около 10 мин); йодметан – около 0,4; 2-йодпропан – около 0,7.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:
— разрешение (RS) между пиками йодметана и 2-йодпропана должно быть не менее 5,0;
— разрешение (RS) между пиками йодметана и октана должно быть не менее 5,0;
— относительное стандартное отклонение отношения площади пика йодметана к площади пика октана должно быть не более 2,0 % (6 введений);
— относительное стандартное отклонение отношения площади пика 2-йодпропана к площади пика октана должно быть не более 2,0 % (6 введений).
Содержание метокси-групп -OCH3 в испытуемом образце в пересчёте на сухое вещество в процентах (М) вычисляют по формуле:
| где |
S1 |
– | площадь пика йодметана на хроматограмме испытуемого раствора; |
|
S2 |
– | площадь пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора; | |
|
S3 |
– | площадь пика йодметана на хроматограмме раствора сравнения; | |
|
S4 |
– | площадь пика внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения; | |
|
a1 |
– | навеска йодметана в растворе сравнения, мг; | |
|
a |
– | навеска испытуемого образца в пересчёте на сухое вещество, мг; | |
|
21,86 |
– | эмпирический коэффициент. |
Содержание гидроксипропокси-групп -OCH2CH(OH)CH3 в испытуемом образце в пересчёте на сухое вещество в процентах (ГП) вычисляют по формуле:
| где |
S5 |
– | площадь пика 2-йодпропана на хроматограмме испытуемого раствора; |
|
S6 |
– | площадь пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора; | |
|
S7 |
– | площадь пика 2-йодпропана на хроматограмме раствора сравнения; | |
|
S8 |
– | площадь пика внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения; | |
|
a2 |
– | навеска 2-йодпропана в растворе сравнения, мг; | |
|
a |
– | навеска испытуемого образца в пересчёте на сухое вещество, мг; | |
|
44,17 |
– | эмпирический коэффициент. |
Полученные содержания метокси-групп и гидроксипропокси-групп должны соответствовать определённому типу замещения.
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
Испытания проводят для гипромеллозы, применяемой в качестве связующего вещества, повышающего вязкость вещества или плёнкообразователя.
Вязкость. См. выше.
Степень замещения. См. выше.
Испытания проводят для гипромеллозы, применяемой в качестве формирователя матрицы в таблетках пролонгированного действия:
Вязкость. См. выше.
Размер частиц. В соответствии с ОФС «Ситовой анализ» или ОФС «Определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света».
Сыпучесть. В соответствии с ОФС «Сыпучесть порошков».
Молекулярно-массовое распределение. В соответствии с ОФС «Эксклюзионная хроматография».
Степень замещения. См. выше.
ХРАНЕНИЕ
В плотно укупоренной упаковке.
*Приводится для информации.