ФС.2.1.0654. Глибенкламид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Глибенкламид ФС.2.1.0654
Глибенкламид
Glibenclamidum Взамен ВФС 42-2510-95

 

C23H28ClN3O5S

М.м. 494,00

[10238-21-8]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-Метокси-5-хлор-N-[2-(4-{[(циклогексилкарбамоил)амино]сульфонил}фенил)этил]бензамид.

Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % глибенкламида С23H28ClN3O5S в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Умеренно растворим в метиленхлориде, мало растворим в спирте, метаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца глибенкламида.

Если спектры различаются, субстанцию и фармакопейный стандартный образец смачивают метанолом, растирают, высушивают при 100–105 °С и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 30 мл метанола, при необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора, прибавляют 1 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М и доводят объём раствора метанолом до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М и доводят объём раствора метанолом до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 350 нм должен иметь максимумы при 300 нм и 275 нм с удельным показателем поглощения от 61 до 65 при длине волны 300 нм и от 27 до 32 при длине волны 275 нм.

3. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF254.

Подвижная фаза (ПФ). Спирт 96 %—уксусная кислота ледяная—метиленхлорид—циклогексан 5:5:45:45.

Растворитель. Метанол—метиленхлорид 50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор фармакопейного стандартного образца глибенкламида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца глибенкламида, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (10 мкг) и раствора фармакопейного стандартного образца глибенкламида (10 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению и величине должна соответствовать зоне адсорбции глибенкламида на хроматограмме раствора фармакопейного стандартного образца глибенкламида.

4. Качественная реакция. Растворяют 20 мг субстанции в 2 мл серной кислоты концентрированной. Раствор должен быть бесцветным и должен иметь голубую флуоресценцию в УФ-свете при длине волны 365 нм. После прибавления 0,1 г хлоралгидрата в течение 5 мин должна появиться тёмно-жёлтая окраска, через 20 мин переходящая в коричневатый оттенок.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 169 до 174 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы готовят непосредственно перед применением или хранят при температуре 5 °С не более 40 часов.

Буферный раствор. Растворяют 10 г триэтиламина в 80 мл воды и доводят значение рН до 3,0 фосфорной кислотой, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор—ацетонитрил—вода 20:50:930.

Подвижная фаза Б (ПФБ). ПФА—вода—ацетонитрил 20:65:915.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 25 мг субстанции (точная навеска), растворяют в 5 мл метанола, при необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора метанолом до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 6 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А и 6 мг фармакопейного стандартного образца примеси В, растворяют в метаноле и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

Раствор для идентификации пиков. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 12,5 мг фармакопейного стандартного образца глибенкламида для идентификации пиков (содержит примесь С), растворяют в метаноле, при необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора метанолом до метки.

Примечание

Примесь А: 2-метокси-N-[2-(4-(сульфамоилфенил)этил]-5-хлорбензамид [16673-34-0].

Примесь В: метил[N-({4-[2-(2-метокси-5-хлорбензамидо)этил]фенил}сульфонил)карбамат] [21165-77-5].

Примесь С: 1-циклогексил-3-[({2-[(циклогексилкарбамоил)амино]этил}фенил)сульфонил]мочевина [10079-35-3].

Хроматографические условия

Колонка 100 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки 35 °С;
Скорость потока 0,8 мл/мин;
Детектор спектрофотометрический, 230 нм;
Объём пробы 10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин

ПФА, %

ПФБ, %

0–15

45

55

15–30

45 → 5

55 → 95

30–40

5

95

Хроматографируют стандартный раствор, раствор сравнения, раствор для идентификации пиков и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Глибенкламид – 1 (около 5 мин); примесь А – около 0,5; примесь В – около 0,6; примесь С – около 0,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А и В относительное время удерживания соединений и хроматограмму стандартного раствора; хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу глибенкламида для идентификации пиков (содержит примесь С)и хроматограмму раствора для идентификации пиков используют для идентификации пика примеси С.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора  разрешение (RS) между пиками примеси A и примеси B должно быть не менее 2,0;

Содержание примеси А в субстанции в процентах (ХА) вычисляют по формуле:

где SA(B) площадь пика примеси А на хроматограмме испытуемого раствора;
  S0 площадь пика примеси А на хроматограмме стандартного раствора;
  a навеска субстанции, мг;
  a0 навеска фармакопейного стандартного образца примеси А, взятая для приготовления стандартного раствора, мг;
  P содержание примеси А в фармакопейном стандартном образце примеси А, %.

Содержание любой другой единичной примеси в субстанции в процентах (Хi) вычисляют по формуле:

где Si площадь примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
  S0 площадь пика глибенкламида на хроматограмме раствора сравнения;
  ki поправочный коэффициент (1,8 при расчёте примеси С, в остальных случаях принимают равным 1).

Суммарное содержание примесей в субстанции в процентах (ХΣ) вычисляют по формуле:

,

Допустимое содержание примесей:

— примесь А – не более 0,3 %;

— примесь С – не более 0,15 %;

— любая другая примесь – не более 0,1 %;

— сумма всех примесей – не более 0,8 %.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,05 %.

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 2). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 400 мг (точная навеска) субстанции при нагревании в 100 мл спирта 96 % и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») или с индикатором (1 мл фенолфталеина раствора 1 %) до перехода окраски в розовую.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 49,40 мг глибенкламида С23H28ClN3O5S.

ХРАНЕНИЕ

Не требует особых условий.

 

*Приводится для информации.

Добавить комментарий

Мы используем cookie-файлы для наилучшего представления нашего сайта. Продолжая использовать этот сайт, вы соглашаетесь с использованием cookie-файлов.
Принять
Политика конфиденциальности