ФС.2.1.0110. Клонидина гидрохлорид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Клонидина гидрохлорид	ФС.2.1.0110
Клонидин
Clonidini hydrochloridum	Взамен ФС.2.1.0110.18

 

C9H9Cl2N3∙HCl	М.м. 266,56
[4205-91-8]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N-(Имидазолидин-2-илиден)-2,6-дихлоранилина гидрохлорид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % клонидина гидрохлорида C₉H₉Cl₂N₃∙HCl в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в воде, спирте 96 %, практически нерастворим в хлороформе.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия. (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области») Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клонидина гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия. (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл, помещают 30 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 0,01 М и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 245 нм до 350 нм имеет максимумы поглощения при 272 нм и 279 нм. Удельный показатель поглощения при 272 нм составляет около 18 и при 279 нм – около 16.

3. Качественная реакция. Субстанция дает характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

*Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень  опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», должна выдерживать сравнение с эталоном Y₇ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 4,5 до 5,5 (5 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Раствор А. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,0 мл триэтиламина и доводят водой до метки.

Подвижная фаза. Ацетонитрил—раствор А 320:680. Доводят рН фосфорной кислотой до 6,9.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 15 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 60 мл ПФ, используя при необходимости ультразвуковую ванну, и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца клонидина гидрохлорида и 30 мг (точная навеска) 2,6-дихлоранилина [608-31-1] растворяют в ацетонитриле и доводят объём тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор защищают от света и используют свежеприготовленным или хранят при температуре 4 °С в течение 30 сут.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения А доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	300 × 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный 10 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объём пробы	50 мкл;
Время хроматографирования	6,6-кратное от времени удерживания пика клонидина гидрохлорида.

Хроматографируют растворы сравнения А и Б и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Клонидина гидрохлорид – 1, 2,6-дихлоранилин – 3,3.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А:

— относительное стандартное отклонение площадей всех пиков должно быть не более 5,0 % (6 введений);

— коэффициент ёмкости (k¢) для всех пиков должен быть не менее 1,7.

Содержание примеси 2,6-дихлоранилина в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика 2,6-дихлоранилина на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	—	площадь пика 2,6-дихлоранилина на хроматограмме раствора сравнения Б;
	а1	—	навеска субстанции клонидина гидрохлорида, мг;
	а0	—	навеска стандартного образца 2,6-дихлоранилина, мг.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах () вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	—	средняя площадь пика клонидина гидрохлорида на хроматограмме раствора сравнения Б;
	а1	—	навеска субстанции клонидина гидрохлорида, мг;
	а0	—	навеска фармакопейного стандартного образца клонидина гидрохлорида, мг.

Допустимое содержание примесей:

— примесь 2,6-дихлоранилина – не более 0,1 %;

— любая другая примесь – не более 0,1 %;

— сумма примесей – не более 0,2 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади пика клонидина гидрохлорида на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,04 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 % Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 1215 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 0,5 мл муравьиной кислоты, прибавляют 25 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до появления зелёного окрашивания (индикатор – 0,1 мл кристаллического фиолетового раствора 0,1 %).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 26,66 мг клонидина гидрохлорида C₉H₉Cl₂N₃∙HCl.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.

 

*Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора», «Цветность раствора», «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.