ФС.2.1.0111. Клопидогрела сульфат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Клопидогрела сульфат	ФС.2.1.0111
Клопидогрел
Clopidogreli sulfas	Взамен ФС.2.1.0111.18

 

C16H16ClNO2S·H2SO4	М.м. 419,90
[120202-66-6]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Метил[(2S)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2‑c]пиридин-5-ил)-2-(2-хлорфенил)ацетата] сульфат (1:1).

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % клопидогрела сульфата C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле, практически нерастворим в циклогексане.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 , снятый в диске с калия бромидом, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клопидогрела.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец клопидогрела растворяют по отдельности в минимальных объёмах этанола безводного, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на сульфаты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +54,0 до +58,0 в пересчёте на безводное вещество (1 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор субстанции 5 % в метаноле должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным и  выдерживать сравнение с эталоном Y₆. (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси

1. Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Безводный этанол – гептан 15:85.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в 25 мл безводного этанола и доводят объём раствора гептаном до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца клопидогрела, содержащего примеси В и С, растворяют в 2,5 мл безводного этанола и доводят объём раствора гептаном до метки.

Примечание

Примесь B: метил[(2S)-(2-хлорфенил)(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пи­ридин-6-ил)ацетат] [1396841-05-6].

Примесь C: метил[(2R)-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2‑c]пи­ридин-5-ил)(2-хлорфенил)ацетат] [120202-71-3].

Хроматографические условия

Колонка	25 × 0,46 см силикагель, модифицированный целлюлозой, для хиральной хроматографии, 10 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	0,8 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	1,25 от времени удерживания клопидогрела.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Клопидогрел – 1 (около 18 мин); примесь С – около 0,6; примесь В – около 0,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей В и С используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической систем

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси С должно быть не менее 20.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение между пиками примесей В и С должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. Примесь С – не более 0,5 %.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 0,96 г натрия пентансульфоната моногидрата в 800 мл воды и доводят значение рН фосфорной кислотой концентрированной до 2,5, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол—буферный раствор 50:950.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол—ацетонитрил 50:950.

Растворитель. ПФА—ацетонитрил 40:60.

Испытуемый раствор. Растворяют 65 мг субстанции в 10 мл  растворителя.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси А. Растворяют 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А в 25 мл растворителя.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 32 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца клопидогрела для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси В и С, растворяют в 3 мл растворителя и прибавляют 0,5 мл раствора стандартного образца примеси А, доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Примечание

Примесь А: (2S)-2-(2-хлорфенил)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил)уксусная кислота [144457-28-3].

Примесь В: Метил[(2S)-2-(2-хлорфенил)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3‑c]пиридин-6-ил)ацетат] [1396841-05-6].

Примесь С: Метил[(2R)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2‑c]пиридин-5-ил)-2-(2-хлорфенил)ацетат] [120202-69-9].

Хроматографические условия

Колонка	15 × 0,39 см, эндкепированный октадецилсилил силикагель, 5 мкм;
Температура колонки	30 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–3	89,5	10,5
3–48	89,5 → 31,5	10,5 → 68,5
48–68	31,5	68,5

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Клопидогрел – 1 (около 25 мин); примесь А – около 0,4; примесь В – около 1,1.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А и В используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между высотой пика примеси В и высотой нижней точки линии перегиба между пиками примеси В и пика клопидогрела относительно базовой линии должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси В не должна превышать трёхкратную площадь пика клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— площадь пика примеси А не должна превышать двукратную площадь пика клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика любой другой примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей, не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения В (менее 0,05 %).

Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,16 г (точная навеска) субстанции в смеси 10 мл ацетона, 10 мл метанола и 30 мл воды. Титруют натрия гидроксида раствором 0,1 М. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»); во время титрования может наблюдаться образование осадка.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М соответствует 20,99 мг клопидогрела сульфата C₁₆H₁₈ClNO₆S₂.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.