ФС.2.1.0311. Доксициклина моногидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Доксициклина моногидрат	ФС.2.1.0311
Доксициклин
Doxycyclinum monohydricum	Вводится впервые

 

C22H24N2O8·H2O	М.м. 462,45
[17086-28-1]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-3,5,10,12,12a-Пентагидрокси-4-(диметиламино)-6-метил-1,11-диоксо-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидротетрацен-2-карбоксамид, моногидрат.

Полусинтетический продукт из продукта ферментации. Cодержит не менее 95,0 % и не более 102,0 % доксициклина C₂₂H₂₄N₂O₈ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Жёлтый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень мало растворим в воде и спирте 96 %.

*Растворим в разбавленных растворах минеральных кислот и щелочей.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика доксициклина на хроматограмме раствора стандартного образца доксициклина хиклата (раздел «Количественное определение»).

2. Качественная реакция. К 2 мг субстанции прибавляют 5 мл серной кислоты концентрированной. Должно появиться жёлтое окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От –113 до –130 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (1 % раствор субстанции в смеси хлористоводородная кислота 25 %—метанол 0,5:99,5; ОФС «Оптическое вращение»). Раствор используют в течение 1 ч после приготовления.

Оптическая плотность. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в смеси хлористоводородной кислоты концентрированной—метанол 0,5:99,5 и доводят объём тем же растворителем до метки. Оптическая плотность полученного раствора, измеренная при длине волны 490 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, не должна превышать 0,07 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Раствор используют в течение 1 ч после приготовления.

pH. От 5,0 до 6,5 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы субстанции и стандартных образцов готовят непосредственно перед использованием.

Буферный раствор А. Растворяют 67,9 г тетрабутиламмония гидросульфата в 900 мл воды и доводят значение pH аммиака раствором концентрированным 25 % до 7,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Буферный раствор Б. Растворяют 111,6 г натрия эдетата в 900 мл воды и доводят значение pH аммиака раствором концентрированным 25 % до 7,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—вода—буферный раствор А—буферный раствор Б 130:170:350:350.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоте разведённой 0,11 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём хлористоводородной кислотой разведённой 0,11 % до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца доксициклина для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A, B, C и F, растворяют в хлористоводородной кислоте разведённой 0,11 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Примечание

Примесь A (6-эпидоксициклин): (4S,4aR,5S,5aR,6S,12aS)-3,5,10,12,12a-пентагидрокси-4-(диметиламино)-6-метил-1,11-диоксо-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидротетрацен-2-карбоксамид [3219-99-6].

Примесь B (метациклин): (4S,4aR,5S,5aR,12aS)- 4-(диметиламино)-3,5,10,12,12a-пентагидрокси-6-метилиден-1,11-диоксо-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидротетрацен-2-карбоксамид [914-00-1].

Примесь C (4-эпидоксициклин): (4R,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-3,5,10,12,12a-пентагидрокси-4-(диметиламино)-6-метил-1,11-диоксо-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидротетрацен-2-карбоксамид [6543-77-7].

Примесь F (2-ацетил-2-декарбамоилдоксициклин): (4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-2-ацетил-3,5,10,12,12a-пентагидрокси-4-(диметиламино)-6-метил-1,4a,5a,6,11,12a-октагидротетрацен-1,11(4H,5H)-дион [122861-53-4].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, кремнийорганический полимер, аморфный, октадецильный с полярными мостиками, эндкепированный, 5 мкм;
Температура колонки	35 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 280 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика доксициклина.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Доксициклин – 1 (около 21 мин); примесь C – около 0,4; примесь A – около 0,7; примесь B – около 0,8; примесь F  – около 1,3.

Идентификация пиков. Для идентификации пиков А, В, С и F используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

— разрешение (R_S) между пиками примесей A и B должно быть не менее 2,0;

— разрешение (R_S) между пиками примеси B и доксициклина должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси A не должна более чем в 4 раза превышать площади пика доксициклина на хроматограмме раствора сравнения (не более 2,0 %);

— площадь пика примеси F не должна более чем в 2,4 раза превышать площади пика доксициклина на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,2 %);

— площадь пика примеси B не должна превышать площади пика доксициклина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— площадь пика примеси C не должна превышать 0,4 площади пика доксициклина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади пика доксициклина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 6 раз превышать площадь пика доксициклина на хроматограмме раствора сравнения (не более 3,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Вода. От 3,6 до 4,6 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,4 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца доксициклина хиклата. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают около 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца доксициклина хиклата, растворяют в хлористоводородной кислоте разведённой 0,11 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца доксициклина хиклата фактор асимметрии пика (A_S) доксициклина должен быть не более 1,5;

Содержание доксициклина C₂₂H₂₄N₂O₈ в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика доксициклина на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика доксициклина на хроматограмме раствора стандартного образца доксициклина хиклата;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска фармакопейного стандартного образца доксициклина хиклата, мг;
	P	–	содержание доксициклина в фармакопейном стандартном образце доксициклина хиклата, %;
	W	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации