ФС.2.1.0437. Клиндамицина фосфат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Клиндамицина фосфат	ФС.2.1.0437
Клиндамицин
Clindamycini phosphas	Вводится впервые

 

C18H34ClN2O8PS	М.м. 504,96
[24729-96-2]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-Дигидрокси-6-[(1S,2S)-1-[(2S,4R)-1-метил-4-пропилпирролидин-2-карбоксамидо]-2-хлорпропил]-2-(метилсульфанил)оксан-3-ил]дигидрофосфат.

Субстанцию получают полусинтетическим путём.

Cодержит не менее 96,0 % и не более 102,0 % клиндамицина фосфата C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Гигроскопичен. Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в воде, очень мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клиндамицина фосфата.

Если спектры различаются, то 50 мг субстанции и фармакопейного стандартного образца клиндамицина фосфата по отдельности растворяют в 0,2 мл воды и нагревают до полного растворения. Растворы выпаривают под вакуумом досуха, сушат остатки при температуре 100–105 °С в течение 2 ч и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика клиндамицина фосфата на хроматограмме раствора стандартного образца клиндамицина фосфата (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Растворяют 0,1 г субстанции в 5 мл воды, прибавляют 5 мл натрия гидроксида раствора 40 %, перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждают и прибавляют 5 мл азотной кислоты концентрированной. Полученный раствор трижды экстрагируют метиленхлоридом порциями по 15 мл, отбрасывая экстракты. Верхний слой фильтруют. Фильтрат должен давать характерную реакцию В на фосфаты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +115 до +130 в пересчёте на безводное вещество (1 % раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)жидкостей»). При необходимости для растворения субстанции применяют нагревание.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 3,5 до 4,5 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 13,6 г калия дигидрофосфата в воде и доводят значение рН калия гидроксида раствором 45 % до 6,0. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—буферный раствор 210:790.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор—ацетонитрил 400:600.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 30 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 3 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца клиндамицина фосфата для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси B, E, F, G, I, J, K и L, в 1,0 мл ПФА.

Примечание

Примесь В (клиндамицин B 2-фосфат): [(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-дигидрокси-6-[(1S,2S)-1-[(2S,4R)-1-метил-4-этилпирролидин-2-карбоксамидо]-2-хлорпропил]-2-(метилсульфанил)оксан-3-ил]дигидрофосфат [54887-31-9].

Примесь Е (клиндамицин): (2S,4R)-1-метил-N-[(1S,2S)-1-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(метилсульфанил)оксан-2-ил]-2-хлорпропил]-4-пропилпирролидин-2-карбоксамид [18323-44-9].

Примесь F (линкомицин 2-фосфат): [(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-дигидрокси-6-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-[(2S,4R)-1-метил-4-пропилпирролидин-2-карбоксамидо]пропил]-2-(метилсульфанил)оксан-3-ил]дигидрофосфат [27480-30-4].

Примесь G (2,4-фосфатидиллинкомицин): [(2R,3R,4S,5R,6R)-4-гидрокси-2-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-[(2S,4R)-1-метил-4-пропилпирролидин-2-карбоксамидо]пропил]-6-(метилсульфанил)оксан-3,5-диил]гидрофосфат.

Примесь I (клиндамицин 2,4-бисфосфат): [(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-дигидрокси-6-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-[(2S,4R)-1-метил-4-пропилпирролидин-2-карбоксамидо]пропил]-2-(метилсульфанил)оксан-3,5-диил]бис(дигидрофосфат) [1309048-48-3].

Примесь J (пропилиденовый аналог клиндамицина 2-фосфата): [(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-дигидрокси-6-[(1S,2S)-1-[(2S,4R)-1-метил-4-пропилиденпирролидин-2-карбоксамидо]-2-хлорпропил]-2-(метилсульфанил)оксан-3-ил]дигидрофосфат [1309349-64-1].

Примесь K (диклиндамицинпирофосфат): {[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-дигидрокси-6-[(1S,2S)-1-[(2S,4R)-1-метил-4-пропилпирролидин-2-карбоксамидо]-2-хлорпропил]-2-(метилсульфанил)оксан-3-ил]окси}фосфоновый ангидрид.

Примесь L (7-эпиклиндамицина 2-фосфат): [(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-дигидрокси-6-[(1S,2R)-1-[(2S,4R)-1-метил-4-пропилпирролидин-2-карбоксамидо]-2-хлорпропил]-2-(метилсульфанил)оксан-3-ил]дигидрофосфат [620181-05-7].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °С;
Скорость потока	1,1 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–13	100	0
13–18	100 → 50	0 → 50
18–39	50	50

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Клиндамицина фосфат – 1 (около 12 мин); примесь F– около 0,15; примесь G – около 0,19; примесь I – около 0,34; примесь B – около 0,45; примесь L – около 0,64; примесь J– около 1,20; примесь E – около 1,73; примесь K – около 1,90.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей B, E, F, G, I, J, K и L используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу клиндамицина фосфата для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси F и G должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей B и L не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика клиндамицина фосфата на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %);

— площадь пика каждой из примесей E и F не должна превышать площадь пика клиндамицина фосфата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— площадь пика каждой из примесей G, I, J и K не должна превышать 0,4 площади пика клиндамицина фосфата на хроматограмме раствора сравнения  (не более 0,2 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади пика клиндамицина фосфата на хроматограмме раствора сравнения  (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать четырёхкратную площадь пика клиндамицина фосфата на хроматограмме раствора сравнения (не более 2,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Вода. Не более 5,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы»(метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

**Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза – 10 мг клиндамицина в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения – 48 ч.

**Бактериальные эндотоксины. Не более 0,29 ЕЭ на 1 мг клиндамицина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца клиндамицина фосфата. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца клиндамицина фосфата, растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца клиндамицина фосфата и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца клиндамицина фосфата фактор асимметрии пика (A_S) клиндамицина фосфата должен быть не более 3,0.

Содержание клиндамицина фосфата C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика клиндамицина фосфата на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика клиндамицина фосфата на хроматограмме раствора стандартного образца клиндамицина фосфата;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска фармакопейного стандартного образца клиндамицина фосфата, мг;
		–	содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
		–	содержание клиндамицина фосфата в фармакопейном стандартном образце клиндамицина фосфата, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.

 

*Приводится для информации.

**Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.