ФС.2.1.0612. Клозапин

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Клозапин	ФС.2.1.0612
Клозапин
Clozapinum	Взамен ФС 42-2803-99

 

С18Н19ClN4	М.м. 326,82
[5786-21-0]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

11-(4-Метилпиперазин-1-ил)-8-хлор-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % клозапина С₁₈Н₁₉ClN₄ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических соединений вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Жёлтый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

*Растворяется в уксусной кислоте разведённой 12 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клозапина.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 182 до 186 °С (ОФС «Температура плавления»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 2,04 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят значение рН до 2,4 фосфорной кислотой разведённой 10 %. Количественно переносят полученный раствора в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—метанол—буферный раствор 1:1:8.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор—ацетонитрил—метанол—2:4:4.

Растворитель. Вода—метанол 20:80.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 75 мг субстанции, растворяют в 80 мл метанола и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое виалы стандартного образца клозапина для идентификации пиков (содержит примеси А, В, С и D) растворяют в 1,0 мл растворителя.

Примечание

Примесь А: 8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин11-он [50892-62-1].

Примесь В: 11,11′-(пиперазин-1,4-диил)бис(8-хлор-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин) [263366-81-0].

Примесь С: 11-(пиперазин-1-ил)-8-хлор-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин [6104-71-8].

Примесь D: {2-[(2-амино-4-хлорфенил)амино]фенил}(4-метилпиперазин-1-ил)метанон [65514-71-8].

Хроматографические условия

Колонка	125 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 257 нм;
Объём пробы	20 мкл

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–4	100	0
4–24	100 → 0	0 → 100
24–29	0	100

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Клозапин – 1 (около 11 мин); примесь С – около 0,9; примесь D – около 1,1; примесь A – около 1,6; примесь В – около 1,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А, В, С и D используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу клозапина для идентификации примесей.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками клозапина и примеси С должно быть не менее 2,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси D умножают на 2,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси А не должна превышать площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— площади пиков каждой из примесей В и D не должны превышать двукратную площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площади пика примеси C не должны превышать трёхкратную площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции до постоянной массы при температуре 105 °С.

Хлориды. Не более 0,01 % (ОФС «Хлориды»). Помещают 0,6 г субстанции в мерную колбу вместимостью 15 мл, встряхивают в течение 5 мин с 15 мл воды, доводят объём раствора водой до метки и фильтруют. Для определения используют 5 мл полученного фильтрата разведённого водой до 10 мл.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 16,34 мг клозапина C₁₈H₁₉ClN₄.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке.

 

*Приводится для информации.