ФС.2.1.0438. Клоназепам

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Клоназепам	ФС.2.1.0438
Клоназепам
Clonazepamum	Вводится впервые

 

C15H10ClN3O3	М.м. 315,71
[1622-61-3]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

7-Нитро-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H—1,4-бензодиазепин-2-он.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % клоназепама C₁₅H₁₀ClN₃O₃  в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Мало растворим в спирте 96 % и метаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клоназепама.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 237 до 241 °С (с разложением, ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 0,3 г субстанции в 10 мл ацетона должен быть прозрачным. При возникновении голубого окрашивания раствор оставляют на 2 ч; раствор должен обесцветиться. Полученный раствор должен выдерживать сравнение с эталоном I (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном ВY₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН. От 4,5 до 7,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3). К 0,5 г субстанции прибавляют 50 мл воды, встряхивают в течение 15 мин и фильтруют через бумажный фильтр с размером пор 12–15 мкм.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Буферный раствор. Растворяют 6,6 г аммония фосфата в 900 мл воды и доводят значение рН фосфорной кислотой разведённой 10 % или натрия гидроксида раствором 1 М до 8,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Тетрагидрофуран—метанол—буферный раствор 100:420:480.

Растворитель. Тетрагидрофуран—метанол—вода 100:420:480.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси В клоназепама, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца клоназепама, 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А и 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси В, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 4,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь А: (2-амино-5-нитрофенил)(2-хлорфенил)метанон [2011-66-7].

Примесь B: 3-амино-6-нитро-4-(2-хлорфенил)хинолин-2(1H)-он [55198-89-5].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	3-кратное от времени удерживания клоназепама.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси В, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Клоназепам – 1 (около 7 мин); примесь В – около 2,1; примесь А – около 2,4.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А и В используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси А и примеси В должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика клоназепама должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси А не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— примесь В – не более 0,1%.

Содержание примеси В в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика примеси В на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика примеси В на хроматограмме раствора стандартного образца примеси В;
	a1	–	навеска субстанции, мг;
	a0	–	навеска стандартного образца примеси В клоназепама, мг;
	P	–	содержание примеси В в стандартном образце примеси В клоназепама, %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,275 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 31,57 мг клоназепама C₁₅H₁₀ClN₃O₃.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.