ФС.2.1.0417. Доксорубицина гидрохлорид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Доксорубицина гидрохлорид	ФС.2.1.0417
Доксорубицин
Doxorubicini hydrochloridum	Взамен ФС 42-3369-97

 

C27H29NO11·HCl	М.м. 580,0
[25316-40-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(8S,10S)-10-[(3-Амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсо-гексопиранозил)окси]-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-диона гидрохлорид.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % доксорубицина гидрохлорида C₂₇H₂₉NO₁₁·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От красного до красно-оранжевого цвета кристаллический порошок.

*Гигроскопичен.

Растворимость. Растворим или умеренно растворим в воде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в хлороформе.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения соответствует спектру фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 20 мг субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)жидкостей»).

pH раствора. От 3,8 до 6,5 (0,5 % раствор, ОФС «Ионометрия»,метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие доксорубицина гидрохлорид и эпирубицина гидрохлорид используют свежеприготовленными.

Раствор натрия лаурилсульфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 2,88 г натрия лаурилсульфата, растворяют в воде, прибавляют 1,34 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—раствор натрия лаурилсульфата 500:500.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл, помещают 10,0 мл испытуемого раствора А и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца доксорубицина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида и 10 мг фармакопейного стандартного образца эпирубицина гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца доксорубицина гидрохлорида и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание.

Примесь А (даунорубицин): (8S,10S)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсо-гексопиранозил)окси]-8-ацетил-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион [20830-81-3].

Примесь D: (8S,10S)-6,8,10,11-тетрагидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион [24385-10-2].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объём пробы	5 мкл;
Время хроматографирования	3,5-кратное от времени удерживания пика доксорубицина.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор А.

Относительное время удерживания соединений. Доксорубицин – 1 (около 8 мин); примесь D – около 0,5; эпирубицин – около 1,3; примесь А – около – 1,8.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика доксорубицина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками доксорубицина и эпирубицина должно быть не менее 2,0.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора А;
	S0	—	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме раствора сравнения;
	а1	—	навеска субстанции, мг;
	а0	—	навеска фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида, мг;
	P	—	содержание доксорубицина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце доксорубцина гидрохлорида, %.

Допустимое содержание примесей:

— каждая из примесей – не более 0,5 %;

— сумма примесей – не более 2,0 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Вода. Не более 4,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза – 0,1 мг доксорубицина в 0,5 мл воды для инъекций на мышь внутривенно. Срок наблюдения – 10 суток.

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,6 ЕЭ на 1 мг доксорубицина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Испытание на депрессорные вещества. Субстанция не должна обладать депрессорным действием (ОФС «Испытание на депрессорные вещества»). Тест-доза – 1,5 мг субстанции в 0,2 мл натрия хлорида раствора 0,9 % на 1 кг массы животного.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор стандартного образца доксорубицина гидрохлорида и испытуемый раствор Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца доксорубцина гидрохлорида:

— фактор асимметрии пика (A_S) доксорубцина должен быть не более 2,0;

— относительное стандартное отклонение площади пика доксорубцина должно быть не более 2,0 % (6 введений).

Содержание доксорубицина гидрохлорида C₂₇H₂₉NO₁₁·HCl в субстанции в процентах (Х) в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество рассчитывают по формуле:

 

где	S1	—	площадь пика доксорубицина на хроматограмме испытуемого раствора Б;
	S0	—	площадь пика доксорубицина на хроматограмме раствора стандартного образца доксорубицина гидрохлорида;
	а1	—	навеска субстанции, мг;
	а0	—	навеска фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида, мг;
	P	—	содержание доксорубицина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце доксорубицина гидрохлорида, %.
	W		суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.

 

*Приводится для информации.