ФС.2.1.0666. Домперидон

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Домперидон	ФС.2.1.0666
Домперидон
Domperidonum	Вводится впервые

 

C22H24ClN5O2	М.м. 425,92
[57808-66-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-{1-[3-(2-Оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-ил)пропил]пиперидин-4-ил}-5-хлор-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % домперидона C₂₂H₂₄ClN₅O₂ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Растворим в диметилформамиде, мало растворим в метаноле и спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца домперидона.

2. Качественная реакция. Растворяют 5 мг субстанции в 3 мл метанола, прибавляют по 0,1 мл кобальта нитрата раствора 10 % и кальция хлорида раствора 10 %, перемешивают и прибавляют при встряхивании 0,1 мл натрия гидроксида раствор 2 М; должно появиться сине-фиолетовое окрашивание и образоваться осадок.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 244 до 248 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл диметилформамида должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы готовят непосредственно перед использованием.

Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 5 г аммония ацетата, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в диметилформамиде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объём раствора диметилформамидом до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объём раствора диметилформамидом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора диметилформамидом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца домперидона, содержащего примеси A и D, растворяют в 1,0 мл испытуемого раствора Б.

Примечание

Примесь А: 5-хлор-1-(пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он [53786-28-0].

Примесь D: 5-хлор-3-[3-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)пропил]-1-{1-[3-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)пропил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он [1614255-34-3].

Примесь Е: 1-{3-[4-(5-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-[3-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)пропил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он [1346602-50-3].

Хроматографические условия

Колонка	100 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 280 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–10	70 → 0	30 → 100
10–12	0	100

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор А.

Относительное время удерживания соединений. Домперидон – 1 (около 7 мин); примесь А – около 0,4; примесь D – около 1,2; примесь Е – около 1,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А, D и Е используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу домперидона, содержащему примеси A и D.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками домперидона и примесью D должно быть не менее 5,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси А умножают на 1,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— сумма площадей пиков примесей D и Е не должна превышать 2,5 площади пика домперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25 %);

— площадь пика примеси А не должна превышать двукратную площадь пика домперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика домперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика домперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади домперидона на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 7).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл смеси уксусная кислота безводная—метилэтилкетон 1:7 и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до перехода оранжево-жёлтой окраски в зелёную (индикатор – 0,2 мл нафтолбензеина раствора 0,2 %).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 42,59 мг домперидона C₂₂H₂₄ClN₅O_2.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.