ФС.2.1.0012. Гликлазид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Гликлазид	ФС.2.1.0012
Гликлазид
Gliclazidum	Взамен ФС.2.1.0012.15

 

C15H21N3O3S	М.м. 323,41
[21187-98-4]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N-[Гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил]-N‘-[(4-метилфенил)сульфонил]мочевина.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % гликлазида C₁₅H₂₁N₃O₃S в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, умеренно растворим в ацетоне, мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца гликлазида.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы готовят непосредственно перед использованием.

Растворитель. Ацетонитрил—вода 9:11.

Подвижная фаза (ПФ). Триэтиламин—трифторуксусная кислота—ацетонитрил—вода 1:1:450:550.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в 25 мл ацетонитрила и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси F. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в 45 мл ацетонитрила и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл  помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг субстанции и 15 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в 25 мл ацетонитрила и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь F: N-[гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил]-N‘-[(2-метилфенил)сульфонил]мочевина [1076198-18-9].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4 мм, силикагель октилсилильный для хроматографии, 4 мкм;
Скорость потока	0,9 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 235 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика гликлазида.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси F, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Гликлазид – 1 (около 16 мин); примесь F – около 0,9.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси F должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси F и гликлазида должно быть не менее 1,8.

На хроматограмме раствора сравнения:

— фактор асимметрии пика (A_S) гликлазида должен быть не более 1,8;

— относительное стандартное отклонение площади пика гликлазида должно быть не более 2,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гликлазида, должна быть не менее 10 000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора стандартного образца примеси F:

— отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси F должно быть не менее 10;

— фактор асимметрии пика (A_S) примеси F должен быть не более 1,8;

— относительное стандартное отклонение площади пика примеси F должно быть не более 2,0 % (6 введений).

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси F не должна превышать площадь пика примеси F на хроматограмме раствора стандартного образца примеси F (не более 0,15 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика гликлазида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей (кроме примеси F) не должна превышать двукратную площадь пика гликлазида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

2-Нитрозооктагидроциклопента[c]пиррол (примесь B). Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,4 г субстанции, растворяют в 2,5 мл диметилсульфоксида, доводят объём раствора водой до метки, перемешивают в течение 10 мин, выдерживают при температуре 4 °С в течение 30 мин и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Раствор стандартного образца примеси В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца примеси В, растворяют в диметилсульфоксиде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 12 мл диметилсульфоксида и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 12 мл диметилсульфоксида и доводят объём раствора водой до метки.

Примечание

Примесь В: 2-нитрозооктагидроциклопента[c]пиррол [54786-86-6].

Хроматографические условия

Объём пробы

50 мкл.

Хроматографируют раствор стандартного образца примеси В и испытуемый раствор.

Время удерживания примеси В – около 7 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:

— отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси В должно быть не менее 10;

— фактор асимметрии пика (A_S) примеси В должен быть не более 2,0;

— относительное стандартное отклонение площади пика примеси В должно быть не более 2,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику примеси В, должна быть не менее 10 000 теоретических тарелок.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси В не должна превышать площадь пика примеси В на хроматограмме раствора стандартного образца примеси В (не более 0,0002 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,25 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 32,34 мг гликлазида C₁₅H₂₁N₃O₃S.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.