2.1. Фармацевтические субстанции синтетического происхождения

ФС.2.1.0478. Фавипиравир

29.10.202429.10.2024 Виктор 0 Комментариев

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Фавипиравир	ФС.2.1.0478
Фавипиравир
Favipiravirum	Вводится впервые

C₅H₄FN₃O₂

М.м. 157,10

[259793-96-9]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

3-Гидрокси-6-фторпиразин-2-карбоксамид.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % фавипиравира C₅H₄FN₃O₂в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до светло-жёлтого цвета кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в диметилсульфоксиде, умеренно растворим в метаноле, мало растворим в этаноле, мало растворим или практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фавипиравира.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика фавипиравира на хроматограмме раствора стандартного образца фавипиравира (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным или его окраска должна выдерживать сравнение с эталоном Y₅ или GY₅(ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата в воде, доводят значение рН до 2,5 фосфорной кислотой концентрированной, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,06 г натрия карбоната безводного, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 80 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком в течение 20 мин (без нагрева), охлаждают до комнатной температуры, доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10 мг субстанции, прибавляют 1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М, перемешивают, нагревают при температуре 60 °C в течение 1 ч, прибавляют 15 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком в течение 20 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	35 °C;
Температура образца	5 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 225 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–3	100	0
3–5	100 → 80	0 → 20
25–35	80	20
35–35,01	80 → 100	20 → 0
35,01–45	100	0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Время удерживания соединений. Фавипиравир – около 12 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика фавипиравира должно быть не менее 5.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками продукта деструкции с RRT около 0,74 и фавипиравира должно быть не менее 5,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

— фактор асимметрии пика (A_S) фавипиравира должен быть не менее 0,8 и не более 1,5;

— относительное стандартное отклонение площади пика фавипиравира должно быть не более 2,0 % (6 введений).

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика фавипиравира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05%);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать четырехкратную площадь пика фавипиравира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,025 %).

Вода. Не более 1,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1), методика Б). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 0,020 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 50 мг фавипиравира в 1 мл диметидсульфоксида. Последующие разведения выполняют с помощью воды для определения бактериальных эндотоксинов (вода для БЭТ).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Подвижная фаза (ПФ). ПФБ—ПФА 70:930.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 4,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси», доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца фавипиравира. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца фавипиравира, прибавляют 40 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком в течение 20 мин (без нагрева), охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 4,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Температура колонки	40 °C;
Детектор	спектрофотометрический, 322 нм;
Объём пробы	5 мкл;
Время хроматографирования	10 мин.

Хроматографируют раствор стандартного образца фавипиравира и испытуемый раствор.

Время удерживания фавипиравира – около 5 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца фавипиравира:

— фактор асимметрии пика (A_S) фавипиравира должен быть не менее 0,8 и не более 1,5;

— относительное стандартное отклонение площади пика фавипиравира должно быть не более 1,0 % (6 введений);

Содержание фавипиравира C₅H₄FN₃O₂ в субстанции в процентах в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (Х) вычисляют по формуле:


где	–	площадь пика фавипиравира на хроматограмме испытуемого раствора;
	–	площадь пика фавипиравира на хроматограмме раствора стандартного образца фавипиравира;
	–	навеска субстанции, мг;
	–	навеска фармакопейного стандартного образца фавипиравира, мг;
	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
	–	содержание фавипиравира в фармакопейном стандартном образце фавипиравира, %.