ФС.2.1.0360. Феноксиметилпенициллин

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Феноксиметилпенициллин ФС.2.1.0360
Феноксиметилпенициллин
Phenoxymethylpenicillinum Взамен ФС 42-2579-97

 

C16H18N2O5S

М.м. 350,39

[87-08-1]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S,5R,6R)-3,3-Диметил-7-оксо-6-(2-феноксиацетамидо)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота.

Феноксиметилпенициллин образуется при росте некоторых штаммов Penicillium notatum или родственных микроорганизмов.

Содержит не менее 95,0 % и не более 102,0 % по сумме процентного содержания феноксиметилпенициллина C16H18N2O5S и 4-гидроксифеноксиметилпенициллина в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Гигроскопичен.

Растворимость. Растворим в спирте, очень мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца феноксиметилпенициллина.

2. ТСХ Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254, 2–10 мкм, на алюминиевой подложке.

Предварительная подготовка пластинки. Пластинку помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт 100 % длины пластинки, её выдерживают в течение 10 мин, вынимают и сушат на воздухе в течение 15 мин. Подготовку пластинки проводят непосредственно перед использованием.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетон—аммония ацетата раствор—уксусная кислота ледяная 30:70:5,0.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в ацетоне и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца феноксиметилпенициллина. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг фармакопейного стандартного образца феноксиметилпенициллина, растворяют в ацетоне и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг фармакопейного стандартного образца бензилпенициллина калия и 25 мг фармакопейного стандартного образца феноксиметилпенициллина и доводят водой до метки.

На линию старта пластинки наносят по 1 мкл испытуемого раствора (5 мкг), раствора стандартного образца феноксиметилпенициллина фумаровой кислоты (5 мкг) и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (10 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей в потоке тёплого воздуха, помещают в камеру, насыщенную парами йода до появления зон адсорбции, и просматривают сквозь стеклянную подложку при дневном освещении.

Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца феноксиметилпенициллина.

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на формальдегида раствор в серной кислоте (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +190 до +200 в пересчёте на сухое вещество (1 % раствор субстанции в спирте 96 %, ОФС «Оптическое вращение»).

рН. От 2,4 до 4,0 (0,5 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Для приготовления растворов используют подходящую пластиковую посуду. Все растворы хранят при 10 °С не более 42 ч.

Буферный раствор. К 250 мл калия дигидрофосфата раствора 0,2 М прибавляют 500 мл воды, доводят значение рН до 6,5 Натрия гидрокарбоната раствором 8,4 %, переносят в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор—метанол—вода 10:30:60.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор—вода —метанол 5:35:60.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 80,0 мг субстанции, растворяют в буферном растворе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора буферным раствором до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 2 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца феноксиметилпенициллина для идентификации пиков, содержащего примеси B, D, E, и F, растворяют в буферном растворе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора буферным раствором до метки.

Примечание

Примесь А (бензилпенициллин): (2S,5R,6R)-3,3-диметил-7-оксо-6-(2-фенилацетамидо)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота [61-33-6].

Примесь B: феноксиуксусная кислота, CAS 122-59-8.

Примесь С (6-аминопенициллановая кислота): (2S,5R,6R)-6-амино-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота [551-16-6].

Примесь D (4-гидроксифеноксиметилпенициллин): (2S,5R,6R)-6-[2-(4-гидроксифенокси)ацетамидо]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота [20880-67-5].

Примесь E (пеницилловые кислоты феноксиметилпенициллина): (4S)-2-[карбокси[(2-феноксиацетамидо)метил]-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-4-карбоновая кислота.

Примесь F (пенилловые кислоты феноксиметилпенициллина): (2RS,4S)-5,5-диметил-2-[(2-феноксиацетамидо)метил]-1,3-тиазолидин-4-карбоновая кислота.

Хроматографические условия

Колонка 150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 100 Å, 3 мкм;
Температура колонки 50 °С;
Скорость потока 1,5 мл/мин;
Детектор спектрофотометрический, 254 нм;
Объём пробы 20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин

ПФА, %

ПФБ, %

0-2

85

15

2-5

85 → 70

15 → 30

5-17

70 → 0

30 → 100

17-22

0

100

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Феноксиметилпенициллин – 1 (около 11 мин); примесь B – около 0,29; примесь D – около 0,38; примесь E – около 0,55 и 0,61; примесь F – около 0,88 и 0,95.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей B, D, E, и F используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу феноксиметилпенициллина для идентификации пиков, и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси F и феноксиметилпенициллина должно быть не менее 3,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика феноксиметилпенициллина должно быть не менее 20.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь В – 0,5; примесь Е – 1,3.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площади пиков примеси E (сумма изомеров) и примеси F (сумма эпимеров) не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %);

— площадь пика примеси В не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика любой неидентифицированной примеси не должна превышать 0,15 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения  (не более 0,15 %);

— сумма площадей пиков всех примесей, кроме примеси D, не должна превышать трёхкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,05 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

4-гидроксифеноксиметилпенициллин (примесь D). Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси».

Для расчёта содержания примеси D умножают площадь пика примеси D на соответствующий поправочный коэффициент – 1,7.

Допустимое содержание примеси D. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площади пика примеси D не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза – 0,6 мг феноксиметилпенициллина в 0,5 мл фосфатного буферного раствора рН 6,8–7,0. Срок наблюдения – 48 ч.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в буферном растворе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца феноксиметилпенициллина калиевой соли. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 55,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца феноксиметилпенициллина калиевой соли, растворяют в буферном растворе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Содержание феноксиметилпенициллина C16H18N2O5S в препарате в процентах (Х) в пересчёте на сухое вещество вычисляют по формуле:

где

S1

площадь пика феноксиметилпенициллина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0

площадь пика феноксиметилпенициллина на хроматограмме раствора стандартного образца феноксиметилпенициллина калиевой соли;

а1

навеска субстанции, мг;

а0

навеска фармакопейного стандартного образца феноксиметилпенициллина калиевой соли, мг;

W

содержание воды и остаточных органических растворителей, %;

P

содержание феноксиметилпенициллина калиевой соли в фармакопейном стандартном образце феноксиметилпенициллина калиевой соли, %;

молекулярная масса феноксиметилпенициллина;

молекулярная масса феноксиметилпенициллина калиевой соли.

Рассчитывают сумму процентного содержания феноксиметилпенициллина и 4-гидроксифеноксиметилпенициллина.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.

 

*Приводится для информации.

Мы используем cookie-файлы для наилучшего представления нашего сайта. Продолжая использовать этот сайт, вы соглашаетесь с использованием cookie-файлов.
Принять
Политика конфиденциальности