ФС.2.1.0084. Гидрохлоротиазид

у

тв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Гидрохлоротиазид	ФС.2.1.0084
Гидрохлоротиазид
Hydrochlorothiazidum	Взамен ФС.2.1.0084.18

 

C7H8ClN3O4S2	М.м. 297,74
[58-93-5]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1,1-Диоксо-6-хлор-3,4-дигидро-2H-1λ6,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид.

Cодержит не менее 97,5 % и не более 102,0 % гидрохлоротиазида C₇H₈ClN₃O₄S₂ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. *Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Растворим в ацетоне, умеренно или мало растворим в спирте 96 %, очень мало растворим или практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца гидрохлоротиазида.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах этанола, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора Б должно соответствовать времени удерживания пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора стандартного образца гидрохлоротиазида (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. К 1 мг субстанции прибавляют 2 мл свежеприготовленного раствора хромотроповой кислоты натриевой соли 0,5 г/л в охлаждённой смеси серная кислота концентрированная—вода 65:35; должно появиться фиолетовое окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Кислотность или щёлочность. Взбалтывают 0,5 г растёртой в порошок субстанции в течение 2 мин с 25 мл воды и фильтруют. К 10 мл фильтрата прибавляют 0,2 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида и 0,15 мл метилового красного спиртового раствора 0,1 %. Раствор должен быть окрашен в жёлтый цвет. Окраска раствора должна измениться на красную при прибавлении не более 0,4 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Тетрагидрофуран—метанол—фосфатный буферный раствор рН 3,2 10:60:940.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Тетрагидрофуран—метанол—фосфатный буферный раствор рН 3,2 50:500:500.

Растворитель. Доводят 50 мл смеси ацетонитрил—метанол 1:1 фосфатным буферным раствором рН 3,2 до 200 мл.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 30 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5,0 мл смеси ацетонитрил—метанол 1:1 и доводят объём раствора фосфатным буферным раствором рН 3,2 до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объём раствора фосфатным буферным раствором рН 3,2 до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца гидрохлортиазида и 3 мг фармакопейного стандартного образца примеси А, растворяют в 5,0 мл смеси ацетонитрил—метанол 1:1, при необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора фосфатным буферным раствором рН 3,2 до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации пиков. В мерную колбу вместимостью 2 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца гидрохлоротиазида, содержащего примеси В и С, растворяют в 0,5 мл метанола и доводят объём раствора фосфатным буферным раствором рН 3,2  до метки.

Примечание

Примесь A: 1,1-диоксо-6-хлор-2H-1λ6,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид [58-94-6].

Примесь B: 4-амино-6-хлорбензол-1,3-дисульфонамид [121-30-2].

Примесь C: N-[(1,1-диоксо-7-сульфамоил-6-хлор-2H-1λ6,2,4-бензотиадиазин-4-ил)метил]-1,1-диоксо-6-хлор-2H-1λ6,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид [402824-96-8].

Хроматографические условия

Колонка	100 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 3 мкм;
Скорость потока	0,8 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 224 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–17	100 → 55	0 → 45
17–30	55	45

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор А.

Относительное время удерживания соединений. Гидрохлоротиазид – 1 (около 8 мин); примесь С – около 2,8; примесь А – около 0,9; примесь В – около 0,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пиков примесей В и С используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для идентификации пиков и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу гидрохлоротиазида для идентификации пиков.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси А и гидрохлоротиазида должно быть не менее 2,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора А:

— площадь пика каждой из примесей А, В и С не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 30 °С.

Хлориды. Не более 0,01 % (ОФС «Хлориды»). Взбалтывают 0,75 г субстанции в течение 2 мин с 25 мл воды и фильтруют.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца гидрохлоротиазида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца гидрохлоротиазида, растворяют в 5 мл смеси ацетонитрил—метанол 1:1, если необходимо, обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора фосфатным буферным раствором рН 3,2 до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Скорость потока

1,6 мл/мин.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ %
0–4	80	20
4–10	80 → 20	20 → 80

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца гидрохлоротиазида и испытуемый раствор Б.

Относительное время удерживания соединений. Гидрохлоротиазид – 1 (около 2,2 мин); примесь А – около 0,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси A и гидрохлоротиазида должно быть не менее 2,0.

Содержание гидрохлоротиазида C₇H₈ClN₃O₄S₂ в субстанции в пересчёте на сухое вещество в процентах () вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме испытуемого раствора Б;
	S0	–	площадь пика гидрохлоротиазида на хроматограмме раствора стандартного образца гидрохлоротиазида;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска фармакопейного стандартного образца гидрохлоротиазида, мг;
	P	–	содержание гидрохлоротиазида в фармакопейном стандартном образце гидрохлоротиазида, %;
	W	–	потеря в массе при высушивании субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.