ФС.2.1.0434. Кветиапина фумарат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Кветиапина фумарат	ФС.2.1.0434
Кветиапин
Quetiapini fumaras	Вводится впервые

 

(C21H25N3O2S)2∙C4H4O4	М.м. 883,09
[111974-72-2]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-{2-[4-(Дибензо[b,f][1,4]тиазепин-11-ил)пиперазин-1-ил]этокси}этанола (2E)-бут-2-ендиоат (2:1).

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,0 % кветиапина фумарата (C₂₁H₂₅N₃O₂S)₂∙C₄H₄O₄ в пересчёте на сухое вещество.

Cодержит не менее 12,5 % и не более 13,8 % фумаровой кислоты C₄H₄O₄.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим или растворим в ледяной уксусной кислоте, умеренно или мало растворим в спирте 96 %, мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кветиапина фумарата.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 80 мг субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, 10 мл воды, 5,0 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М, 30 мл спирта 96 % и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки.

Cпектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 380 нм должен иметь максимумы при 250±3 нм, 294±2 нм и минимумы при 246±3 нм, 285±3 нм.

3. Качественная реакция. Растворяют 0,2 г субстанции в 25 мл метанола, прибавляют 2 мл раствора меди(II) сульфата и пиридина; должно появиться синее окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Триэтиламин—вода—метанол 4:330:670. Доводят рН раствора фосфорной кислотой до 6,80.

Раствор фумаровой кислоты. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг фумаровой кислоты, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 75 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мл испытуемого раствора, прибавляют 0,75 мл водорода пероксида и выдерживают при температуре 70 °С в течение 15 мин.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 289 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	3-кратное от времени удерживания пика кветиапина.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения, раствор фумаровой кислоты и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Кветиапин – 1 (около 13 мин); основной продукт разложения – около 0,6.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика кветиапина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками основного продукта разложения и кветиапина должно быть не менее 2.

На хроматограмме раствора сравнения:

— фактор асимметрии пика (A_S) кветиапина должен быть не более 1,5;

— относительное стандартное отклонение площади пика кветиапина должно быть не более 10,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику кветиапина, должна составлять не менее 4500 теоретических тарелок.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пик фумаровой кислоты и пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Кветиапина фумарат. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 20 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») по второму перегибу на кривой титрования или с индикатором (1 капля кристаллического фиолетового раствора 0,1 %) до перехода фиолетовой окраски в зелёную.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 22,08 мг кветиапина фумарата (C₂₁H₂₅N₃O₂S)₂∙C₄H₄O₄.

Фумаровая кислота. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 40 мл спирта 96 % и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 5,80 мг фумаровой кислоты C₄H₄O₄.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.