ФС.2.1.0578. Сунитиниба малат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Сунитиниба малат	ФС.2.1.0578
Сунитиниб
Sunitinibi malas	Вводится впервые

 

C22H27FN4O2∙C4H6O5	М.м. 532,56
[341031-54-7]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N-[2-(Диэтиламино)этил]-2,4-диметил-5-[(Z)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-1H-пиррол-3-карбоксамида (2S)-2-гидроксисукцинат (1:1).

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % сунитиниба малата в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Зеленовато-жёлтый или жёлтый, или оранжевый кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в диметилсульфоксиде, очень мало растворим или практически нерастворим в воде, практически нерастворим в ацетонитриле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС«Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца сунитиниба малата.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Спектр поглощения 0,0005 % раствора субстанции в хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М в области длин волн от 200 до 550 нм должен иметь максимумы при 265 нм и 430 нм и минимумы при 250 нм и 320 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 196 до 200 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными, растворы, содержащие сунитиниба малат защищают от воздействия света.

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 2 г аммония ацетата, растворяют в 800 мл воды и доводят значение рН до 5,00 уксусной кислотой ледяной. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—этанол—буферный раствор 100:150:750.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Этанол—ацетонитрил 150:850.

Растворитель. Ацетонитрил—буферный раствор 30:70.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 15 мг субстанции, прибавляют 15 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор примеси 3. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3 мг примеси С, прибавляют 30 мл диметилсульфоксида, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 15 мг субстанции, растворяют в 10 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 0,5 мл раствора примеси С и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь А: N-[2-(диэтиламино)этил]-2,4-диметил-5-[(E)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-1H-пиррол-3-карбоксамид [342641-94-5].

Примесь В: 2,4-диметил-5-[(Z)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[2-(этиламино)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид [356068-97-8].

Примесь С (сунитиниба амид): 2,4-диметил-5-[(Z)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-1H-пиррол-3-карбоксамид [1186651-51-3].

Примесь D: 2,4-диметил-5-[(Z)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-1H-пиррол-3-карбоновая кислота [356068-93-4].

Примесь E: (3Z)-3-](3,5-диметил-1H-пиррол-2-ил)метилтден]-5-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 3,5 мкм;
Температура колонки	35 °С;
Температура образца	10 °С;
Скорость потока	0,8 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 268 нм;
Объём пробы	15 мкл;
Время хроматографирования	52 мин.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–2	100	0
2–30	100 → 53	0 → 47
30–40	53	47
40–42	53 → 100	47 → 0
42–52	100	0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сунитиниб – 1 (около 16 мин), примесь 1 – около 0,46; примесь 2 – около 0,93; примесь 3 – около 1,23; примесь 4 – около 1,70; примесь 5 – около 2,07.

Проверка пригодности хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика сунитиниба должно быть не менее 10,0.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками сунитиниба и примеси 3 должно быть не менее 5,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

— фактор асимметрии пика (A_S) сунитиниба должен быть не более 2,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей А, В, C, D и E не должна превышать 1,5 площади пика сунитиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика сунитиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика сунитиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 100 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 53,26 мг сунитиниба малата C₂₂H₂₇FN₄O₂∙C₄H₆O₅.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.