ФС.2.1.0646. Вилдаглиптин
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Вилдаглиптин | ФС.2.1.0646 |
| Вилдаглиптин | |
| Vildagliptinum | Вводится впервые |
|
|
|
| C17H25N3O2 |
М.м. 303,40 |
| [274901-16-5] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(2S)-1-{2-[(3-Гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % вилдаглиптина C17H25N3O2 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый со светло-жёлтым оттенком кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле, умеренно растворим в ацетоне.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца вилдаглиптина.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика вилдаглиптина на хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина (А) (раздел «Количественное определение»).
ИСПЫТАНИЯ
Прозрачность раствора. Раствор субстанции 5 % должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции(мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY5, Y5, BY5 или B5 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Родственные примеси
1. Примесь 1. Определение проводят методом ионообменной хроматографии (ОФС «Ионообменная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). В мерную колбу вместимостью 2000 мл помещают 5,75 г метансульфоновой кислоты, растворяют в воде, доводят объём раствора водой до метки и перемешивают.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ, доводят объём раствора ПФ до метки и перемешивают.
Раствор примеси 1. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) примеси 1 (3-амино-1-адамантанол [702-82-9]), растворяют в ПФ, доводят объём раствора ПФ до метки и перемешивают.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл раствора примеси 1, доводят объём раствора ПФ до метки и перемешивают.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, прибавляют 1,0 мл раствора примеси 1, растворяют в ПФ, доводят объём раствора ПФ до метки и перемешивают.
Хроматографические условия
| Колонка | 250 × 4 мм, катионит слабый (протонированная форма); |
| Температура колонки | 35 °С; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | кондуктометрический; |
| Объём пробы | 25 мкл; |
| Время хроматографирования | 13 мин. |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Примесь 1 – около 3 мин.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси 1 и вилдаглиптина должно быть не менее 0,8.
Содержание примеси 1 в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:
|
|
| где |
S1 |
– | площадь пика примеси 1 на хроматограмме испытуемого раствора; |
|
S0 |
– | площадь пика примеси 1 на хроматограмме стандартного раствора; | |
|
а1 |
– | навеска субстанции, мг; | |
|
а0 |
– | навеска примеси 1, мг; | |
|
P |
– | содержание основного вещества в стандартном образце примеси 1, %. |
2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,74 г дикалия гидрофосфата, растворяют в 900 мл воды, доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 6,50, доводят объём раствора водой до метки и перемешивают.
Подвижная фаза Б (ПФБ). ПФА—ацетонитрил 250:750.
Растворитель. Фосфорная кислота концентрированная—ацетонитрил—вода 1:50:950.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе, доводят объём раствора растворителем до метки и перемешивают.
Раствор стандартного образца вилдаглиптина (А). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца вилдаглиптина, растворяют в растворителе, доводят объём раствора растворителем до метки и перемешивают.
Раствор стандартного образца вилдаглиптина (Б). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца вилдаглиптина (А) и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают по 1 мг примеси 2, примеси 3, примеси 4 и примеси 5, растворяют в растворе стандартного образца вилдаглиптина (А), доводят объём раствора тем же растворителем до метки и перемешивают. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, доводят объём раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца вилдаглиптина (Б), доводят объём раствора растворителем до метки и перемешивают.
Примечание
Примесь 2: 2-(3-гидрокси-1-адамантил)-1-имино-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-4-он [1789703-37-2].
Примесь 3: 1-{2-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбоксамид [565453-39-6.].
Примесь 4: 2-(3-гидрокси-1-адамантил)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,4-дион [1789703-36-1].
Примесь 5: (2S)-1-(2-{[2-((2S)-2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-(3-гидрокси-1-адамантил)амино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил [1036959-23-5].
Хроматографические условия
| Колонка | 150 × 3,0 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 3,5 мкм; |
| Температура колонки | 32 °С; |
| Скорость потока | 0,8 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 210 нм; |
| Объём пробы | 5 мкл. |
Режим хроматографирования
|
Время, мин |
ПФА, % |
ПФБ, % |
|
0-10 |
95 → 34 |
5 → 66 |
|
10-12,5 |
34 |
66 |
|
12,5-12,6 |
34 → 95 |
66 → 5 |
|
12,6-15 |
95 |
5 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца вилдаглиптина (Б) и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Вилдаглиптин – 1; примесь 2– около 0,7; примесь 3– около 0,75; примесь 4– около 1,14; примесь 5– около 1,5.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками вилдаглиптина и примеси 4 должно быть не менее 2,0.
Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь 2–0,6; примесь 3–0,9; примесь с относительным временем удерживания около 0,83–0,5; примесь 4–0,7; примесь 5–0,6.
Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:
|
|
| где |
S1 |
– | площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора; |
|
S0 |
– | площадь пика вилдаглиптина на хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина (Б); | |
|
а1 |
– | навеска субстанции, мг; | |
|
а0 |
– | навеска фармакопейного стандартного образца вилдаглиптина, мг; | |
|
P |
– | содержание вилдаглиптина в фармакопейном стандартном образце вилдаглиптина, %. |
Допустимое содержание примесей:
— примесь 1– не более 0,1 %;
— примесь 3– не более 0,3 %;
— примесь 5– не более 0,1 %;
— любая другая примесь – не более 0,1 %;
— сумма любых других примесей – не более 0,3 %;
— сумма примесей – не более 0,5 %.
Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика вилдаглиптина на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).
Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Трифторуксусная кислота—метанол—этанол—гексан 1:50:50:900.
Растворитель. Гексан—этанол 50:50.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл этанола и доводят объём раствора гексаном до метки.
Раствор стандартного образца вилдаглиптина. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца вилдаглиптина, растворяют в растворителе, доводят объём раствора растворителем до метки и перемешивают. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, доводят объём раствора растворителем до метки и перемешивают.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г фармакопейного стандартного образца вилдаглиптина и 1 мг примеси 6 ((2R)-1-{2-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил [1036959-27-9]), растворяют в 5 мл этанола и доводят объём раствора гексаном до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца вилдаглиптина и доводят объём раствора растворителем до метки.
Хроматографические условия
| Колонка | 250 × 4,6 мм, силикагель модифицированный трис(3,5-диметилфенилкарбамоил)амилозой для хиральной хроматографии, 10 мкм; |
| Температура колонки | 40 °С; |
| Скорость потока | 1,5 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 215 нм; |
| Объём пробы | 10 мкл; |
| Время хроматографирования | 15 мин. |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца вилдаглиптина и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Вилдаглиптин –1; примесь 6– около 0,8.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси 6 и вилдаглиптина должно быть не менее 1,5.
Содержание примеси 6 в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:
|
|
| где |
S1 |
– | площадь пика примеси 6 на хроматограмме испытуемого раствора; |
|
S0 |
– | площадь пика вилдаглиптина на хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина; | |
|
а1 |
– | навеска субстанции, мг; | |
|
а0 |
– | навеска фармакопейного стандартного образца вилдаглиптина, мг; | |
|
P |
– | содержание вилдаглиптина в фармакопейном стандартном образце вилдаглиптина, %. |
Допустимое содержание примеси:
— примесь 6 – не более 0,5 %.
Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.
Хроматографические условия
| Объём пробы | 5 мкл. |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца вилдаглиптина (А) и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина (А) относительное стандартное отклонение площади пика вилдаглиптина должно быть не более 0,73 % (5 введений).
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками вилдаглиптина и примеси 4 должно быть не менее 2,0.
Содержание вилдаглиптина C17H25N3O2 в субстанции в процентах в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (X) вычисляют по формуле:
|
|
| где |
S1 |
– | площадь пика вилдаглиптина на хроматограмме испытуемого раствора; |
|
S0 |
– | площадь пика вилдаглиптина на хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина (А); | |
|
а1 |
– | навеска субстанции, мг; | |
|
а0 |
– | навеска фармакопейного стандартного образца вилдаглиптина, мг; | |
|
P |
– | содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце вилдаглиптина, %; | |
|
W |
– | содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %. |
ХРАНЕНИЕ
Не требует особых условий.