ФС.2.1.0075. Верапамила гидрохлорид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Верапамила гидрохлорид	ФС.2.1.0075
Верапамил
Verapamili hydrochloridum	Взамен ФС.2.1.0075.18

 

C27H38N2O4·HCl	М.м. 491,06
[152-11-4]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2RS)-2-(3,4-Диметоксифенил)-5-{[2-(3,4-диметоксифенил)этил](метил)амино}-2-(пропан-2-ил)пентаннитрила гидрохлорид.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % верапамила гидрохлорида C₂₇H₃₈N₂O₄·HCl в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе и метаноле, растворим в воде, умеренно растворим в спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца верапамила гидрохлорида.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика верапамила на хроматограмме раствора стандартного образца верапамила гидрохлорида (раздел «Количественное определение).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 140 до 144 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Угол вращения. От –0,10º до +0,10º (5 % раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 4,5 до 6,0 (5 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Раствор А. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,23 г натрия ацетата безводного, растворяют в 500 мл воды, прибавляют 33 мл уксусной кислоты ледяной и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). 2-Аминогептан—ацетонитрил—раствор А 5:300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для идентификации пиков. Растворяют 5,0 мг субстанции и 4,0 мг фармакопейного стандартного образца верапамила примеси I ((2RS)-2-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2-{[2-(3,4-диметоксифенил)этил](метил)амино}этил)-3-метилбутаннитрил [2893-91-6]) в 20 мл ПФ.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 278 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	4-кратное от времени удерживания пика верапамила.

Хроматографируют раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Верапамил – 1 (около 1 мин); примесь I – около 0,88.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для идентификации:

— разрешение (R) между пиками примеси I и верапамила должно быть не менее 1,5;

— относительное стандартное отклонение площади пика верапамила должно быть не более 2,0 % (6 введений).

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика любой примеси не должна превышать 0,2 площади пика верапамила на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 0,6 площади пика верапамила на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади пика верапамила на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании, способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 16,7 ЕЭ на 1 мг верапамила гидрохлорида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Испытание проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца верапамила гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г (точная навеска) фармакопейного стандартного образца верапамила гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца верапамила гидрохлорида и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца верапамила гидрохлорида:

— фактор асимметрии (A_S) пика верапамила должен быть не более 2;

— относительное стандартное отклонение площади пика верапамила должно быть не более 1,5 % (6 введений).

Содержание верапамила гидрохлорида C₂₇H₃₈N₂O₄.HCl в субстанции в пересчёте на сухое вещество в процентах () вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика верапамила гидрохлорида на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	—	площадь пика верапамила гидрохлорида на хроматограмме раствора стандартного образца верапамила гидрохлорида;
	а1	—	навеска субстанции, мг;
	а0	—	навеска фармакопейного стандартного образца верапамила гидрохлорида, мг;
	P	—	содержание верапамила гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце верапамила гидрохлорида, %;
	W	—	потеря в массе при высушивании, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке. В защищённом от света месте.

 

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.