ФС.2.1.0430. Кандесартана цилексетил
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Кандесартана цилексетил | ФС.2.1.0430 |
| Кандесартан | |
| Candesartani cilexetili | Вводится впервые |
|
|
|
| C33H34N6O6 |
М.м. 610,66 |
| [145040-37-5] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
[(1RS)-1-{[(Циклогексилокси)карбонил]окси}этил](1-{[2′-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)[1,1′-бифенил]-4-ил]метил}-2-этокси-1H-1,3-бензодиазол-7-карбоксилат).
Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % кандесартана цилексетила в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Производителям кандесартана цилексетила необходимо проводить оценку риска образования N-нитрозаминов и загрязнения ими в процессе производства. При выявлении потенциального риска процесс производства должен быть изменён, чтобы исключить или минимизировать загрязнение.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
*Проявляет полиморфизм.
Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, мало растворим в этаноле, практически нерастворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кандесартана цилексетила.
Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в этаноле, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.
ИСПЫТАНИЯ
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза А (ПФА). Уксусная кислота ледяная—вода—ацетонитрил 10:430:570.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Уксусная кислота ледяная—вода—ацетонитрил 10:100:900.
Растворитель. Вода—ацетонитрил 40:60.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в растворителе, перемешивают и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца кандесартана цилексетила для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси А, В и F, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор для идентификации пиков. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца кандесартана цилексетила для идентификации пиков, содержащего примеси G и H, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.
Примечание
Примесь А: этил(1-{[2′-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)[1,1′-бифенил]-4-ил]метил}-2-этокси-1H-1,3-бензодиазол-7-карбоксилат) [139481-58-6].
Примесь В: [(1RS)-1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этил](2-оксо-1-{[2′-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)[1,1′-бифенил]-4-ил]метил}-2,3-дигидро-1H-1,3-бензодиазол-7-карбоксилат) [869631-11-8].
Примесь F: N2-ethyl candesartan cilexetil, [(1RS)-1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этил](1-{[2′-(2H-2-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)[1,1′-бифенил]-4-ил]метил}-2-этокси-1H-1,3-бензодиазол-7-карбоксилат) [914613-36-8].
Примесь G: 1-{[2′-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)[1,1′-бифенил]-4-ил]метил}-2-этокси-1H-1,3-бензодиазол-7-карбоновая кислота [139481-59-7].
Примесь Н: [(1RS)-1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этил][1-({2′-[1H-1-(трифенилметил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил][1,1′-бифенил]-4-ил}метил)-2-этокси-1H-1,3-бензодиазол-7-карбоксилат] [170791-09-0].
Хроматографические условия
| Колонка | 150 × 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 4 мкм; |
| Температура колонки | 25 °С; |
| Скорость потока | 0,8 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 254 нм; |
| Объём пробы | 10 мкл. |
Режим хроматографирования
|
Время, мин |
ПФА, % |
ПФБ, % |
|
0–3 |
100 |
0 |
|
3–33 |
100 → 0 |
0 → 100 |
|
33–40 |
0 |
100 |
|
40–50 |
0 → 100 |
100 → 0 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Кандесартана цилексетил – 1 (около 11 мин); примесь G – около 0,2; примесь А – около 0,4; примесь В – около 0,5; примесь F – около 2,0; примесь Н – около 3,5.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А, В и F используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу кандерсатана цилексетила для проверки пригодности хроматографической системы, и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пиков примесей G и H используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу кандесартана для идентификации пиков, и хроматограмму раствора для идентификации примесей.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примесей А и В должно быть не менее 4,0.
Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примеси А и G – 0,7; примесь Н – 1,6.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика примеси В не должна более чем в три раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);
— площадь пика каждой из примесей F и G не должна более чем в два раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);
— площадь пика каждой из примесей A и Н не должна более чем в полтора раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);
— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6 %).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).
N-нитрозамины. Определение проводят в соответствии с ОФС «Примеси N-нитрозаминов».
Допустимое содержание примесей:
— N-нитрозодиметиламин (НДМА) – не более 0,03 мкг/г;
— N-нитрозодиэтиламин (НДЭА) – не более 0,02 мкг/г.
Вода. Не более 0,3 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 60 мг (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,002 % Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,5 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты безводной и немедленно титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») по первому перегибу на кривой титрования.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 61,07 мг кандесартана цилексетила C33H34N6O6.
ХРАНЕНИЕ
В защищённом от света месте.
*Приводится для информации.