2.1. Фармацевтические субстанции синтетического происхождения

ФС.2.1.0431. Капецитабин

26.10.202426.10.2024 Виктор 0 Комментариев

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Капецитабин	ФС.2.1.0431
Капецитабин
Capecitabinum	Вводится впервые

C₁₅H₂₂FN₃O₆

М.м. 359,35

[154361-50-9]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Пентил{N-[1-(5-дезокси-β-D-рибофуранозил)-2-оксо-5-фтор-1,2-дигидропиримидин-4-ил]карбамат}.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % капецитабина C₁₅H₂₂FN₃O₆в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метаноле, в спирте 96 % и ацетонитриле, умеренно растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца капецитабина.

2. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика капецитабина на хроматограмме раствора стандартного образца капецитабина (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +96,0 до +100,0 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (1 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы готовят непосредственно перед использованием или хранят при температуре 2–8 °С.

Растворитель. Ацетонитрил—метанол—вода 50:350:600.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—метанол—уксусной кислоты раствор 0,1 % 50:350:600.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил—уксусной кислоты раствор 0,1 %—метанол 50:150:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 60 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 40 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до температуры 20±5 °С и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца капецитабина. В мерную колбу вместимостью 100 мл вносят 60 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца капецитабина, прибавляют 80 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до температуры 20±5 °С и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3 мг капецитабина, 3 мг капецитабина примеси А, 3 мг капецитабина примеси В и 5 мг капецитабина примеси D, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца капецитабина и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,5 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь А: 4-Амино-1-(5-дезокси-β-D-рибофуранозил)-5-фторпиримидин-2(1H)-он [66335-38-4].

Примесь В: 1-(5-Дезокси-β-D-рибофуранозил)-5-фторпиримидин-2,4(1H,3H)-дион [3094-09-5].

Примесь D: [(2RS)-2-Метилбутил]{N-[1-(5-дезокси-β-D-рибофуранозил)-2-оксо-5-фтор-1,2-дигидропиримидин-4-ил]карбамат} [910129-15-6].

Примесь Е: (3-Метилбутил){N-[1-(5-дезокси-β-D-рибофуранозил)-2-оксо-5-фтор-1,2-дигидропиримидин-4-ил]карбамат} [162204-30-0].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 250 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–5	100	0
5–20	100 → 49	0 → 51
20–30	49	51
30–35	49 → 100	51 → 0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Капецитабин – 1 (около 17 мин); примесь А – 0,18; примесь В – 0,19; примеси D и Е – 0,95.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

— разрешение (R_s) между пиками примесей А и В должно быть не менее 1,5;

— разрешение (R_s) между пиками примеси D и капецитабина должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика капецитабина должно быть не менее 10.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси В умножают на 1,3.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей A и B не должна более чем в 6 раз превышать площадь пика капецитабина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— сумма площадей пиков примесей D и Е не должна превышать четырёхкратную площадь пика капецитабина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика капецитабина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика капецитабина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,03 %).

Вода. Не более 0,3 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Определение проводят в платиновом тигле с использованием 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор стандартного образца капецитабина и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца капецитабина:

— фактор асимметрии пика (A_S) капецитабина должен быть не более 2,0;

— относительное стандартное отклонение площади пика капецитабина должно быть не более 2,0 % (6 введений).

Содержание капецитабина C₁₅H₂₂FN₃O₆ в субстанции в процентах () в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

где	–	площадь основного пика на хроматограмме испытуемого раствора;
	–	площадь пика капецитабина на хроматограмме раствора стандартного образца капецитабина;
	–	навеска субстанции, мг;
	–	навеска стандартного образца капецитабина, мг;
	–	содержание капецитабина в стандартном образце капецитабина, %;
	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.