2.1. Фармацевтические субстанции синтетического происхождения

ФС.2.1.0555. Разагилина мезилат

28.10.202429.10.2024 Виктор 0 Комментариев

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Разагилина мезилат	ФС.2.1.0555
Разагилин
Rasagilini mesylas	Вводится впервые

C₁₂H₁₃N·CH₄O₃S

М.м. 267,34

[161735-79-1]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(1R)-N-(Проп-2-ин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина метансульфонат.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % разагилина мезилата C₁₂H₁₃N·CH₄O₃S в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко или легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96 %, умеренно растворим в 2-пропаноле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС«Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1, снятый в диске с калия бромидом, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца разагилина мезилата.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика разагилина на хроматограмме раствора стандартного образца разагилина мезилата (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +18 до +22 в пересчёте на безводное вещество (1 % раствор субстанции в этаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси

1. Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Диэтиламин—2-пропанол—спирт 96 %—гексан 0,1:20:20:960.

Растворитель. Спирт 96 %—2-пропанол 20:60.

Испытуемый раствор. Растворяют 80 мг субстанции в 2 мл растворителя, при необходимости обрабатывают ультразвуком до полного растворения.

Раствор стандартного образца (S)-разагилина мезилата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца S-изомера разагилина мезилата [202464-89-9], растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 6,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца разагилина мезилата (R-изомер) и 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца S-изомера разагилина мезилата в 1 мл растворителя, при необходимости обрабатывают ультразвуком до полного растворения и фильтруют.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель модифицированный трис(4-метилбензоил)целлюлозой для хиральной хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,4 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 215 нм;
Объём пробы	1 мкл;
Время хроматографирования	1,2-кратное от времени удерживания пика R-изомера.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца (S)-разагилина мезилата и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. R-изомер – 1 (около 6 мин); S-изомер – около 0,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_s) между пиками R-изомера и S-изомера должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора стандартного образца (S)-разагилина мезилата:

— фактор асимметрии пика (A_s) (S)-разагилина должен быть от 0,7 до 1,3;

— относительное стандартное отклонение площади пика (S)-разагилина должно быть не более 5,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику (S)-разагилина, должна составлять не менее 4000 теоретических тарелок;

— отношение сигнал/шум (S/N) для пика (S)-разагилина должно быть не менее 10,0.

Содержание (S)-разагилина в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	—	площадь пика (S)-разагилина на хроматограмме испытуемого раствора;
	—	площадь пика (S)-разагилина на хроматограмме раствора стандартного образца (S)-разагилина мезилата;
	—	навеска стандартного образца (S)-разагилина мезилата, мг;
	—	навеска субстанции, мг;
	—	содержание (S)-разагилина мезилата в стандартном образце (S)-разагилина мезилата, %.

Допустимое содержание примесей:

— (S)-разагилин – не более 0,15 %.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 10 г натрия перхлората в 950 мл воды, выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, доводят значение рН хлорной кислотой до 2,5. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 200:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 32 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 30 мл ПФ, обрабатывают ультразвуком в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора ПФ до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца разагилина мезилата, 10 мг (точная навеска) 1-аминоиндана и 10 мг (точная навеска) индан-1-она, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °С;
Скорость потока	1,4 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объём пробы	100 мкл;
Время хроматографирования	3-кратное от времени удерживания пика разагилина.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, стандартный и испытуемый растворы.

Относительное время удерживания соединений. Разагилин – 1 (около 6 мин); 1-аминоиндан – около 0,6; индан-1-он – около 1,8.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика разагилина должно быть не менее 10,0.

На хроматограмме стандартного раствора:

— разрешение (R_s) между пиками 1-аминоиндана и разагилина должно быть не менее 3,0;

— разрешение (R_s) между пиками разагилина и индан-1-она должно быть не менее 3,0;

— фактор асимметрии пика (A_s) каждого из пиков должен быть от 0,7 до 1,3;

— относительное стандартное отклонение площади каждого из пиков должно быть не более 5,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по каждому из пиков, должна составлять не менее 4000 теоретических тарелок.

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	—	площадь пика 1-аминоиндана или индан-1-она или любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
	—	площадь пика 1-аминоиндана или индан-1-она или разагилина на хроматограмме стандартного раствора;
	—	навеска субстанции;
	—	навеска 1-аминоиндана или индан-1-она или стандартного образца разагилина мезилата, мг;
	—	содержание 1-аминоиндана в 1-аминоиндане или содержание индан-1-она в индан-1-оне или содержание разагилина мезилата стандартном образце разагилина мезилата, %.

Допустимое содержание примесей:

— любая примесь – не более 0,10 %;

— сумма примесей – не более 1,0 %.

Не учитывают пики с относительным временем удерживания менее 0,3 и пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Вода. Не более 1,0 % (ОФС«Определение воды», метод 1Б). Для определения используют около 0,3 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы»(метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси. Другие примеси», и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца разагилина мезилата. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 16 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца разагилина мезилата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца разагилина мезилата и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца разагилина мезилата:

— фактор асимметрии пика (A_s) разагилина должен быть от 0,7 до 1,3;

— относительное стандартное отклонение площади пика разагилина должно быть не более 2,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику разагилина, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.

Содержание разагилина мезилата C₁₂H₁₃N·CH₄O₃S в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S₁	–	площадь пика разагилина на хроматограмме испытуемого раствора;
	S₀	–	площадь пика разагилина на хроматограмме раствора стандартного образца разагилина мезилата;
		–	навеска субстанции, мг;
		–	навеска стандартного образца разагилина мезилата, мг;
		–	содержание разагилина мезилата в стандартном образце разагилина мезилата, %;
		–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.