ОФС.1.2.1.2.0010. Термический анализ

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Термический анализ	ОФС.1.2.1.2.0010
	Взамен ОФС.1.2.1.0027.18

Термический анализ включает группу методов, при помощи которых определяется зависимость различных физических и физико-химических свойств действующих и вспомогательных веществ (далее – веществ) от температуры.

Термические методы анализа позволяют получить информацию о кристаллической структуре веществ, температуре кипения, способности к сублимации, дегидратации, твёрдофазном взаимодействии.

Область применения

Термический анализ применяют для идентификации, определения чистоты, влажности и стабильности веществ, количественного определения термолабильных веществ, выявления присутствия полиморфных форм, для характеристики совместимости фармацевтических веществ в лекарственных препаратах и выбора упаковки.

Классификация

Наиболее распространёнными методами являются:

— термогравиметрия (ТГ);

— дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), дифференциальный термический анализ (ДТА);

— термомикроскопия.

Метод 1. Термогравиметрия

Термогравиметрия (термогравиметрический анализ) – метод, при котором регистрируется изменение массы испытуемого образца в зависимости от контролируемого и программируемого изменения температуры.

Область применения:

— измерение температуры деградации полимеров;

— изучение потери массы при высушивании;

— исследование полиморфных модификаций фармацевтических субстанций;

— исследование процессов обезвоживания/десольватации и разложения соединений;

— определение термической стабильности фармацевтических субстанций;

— анализ состава соединений, их тепловой и окислительной стабильности;

— изучение сольватов в комбинации с некоторыми другими физико-химическими методами (ОФС «Полиморфизм»).

Оборудование

Прибор для термогравиметрии состоит из следующих узлов:

— программируемый нагревательный элемент;

— герметичная камера с контролируемой температурой атмосферы;

— электронные весы;

— регистрирующее устройство.

Условия калибровки и измерения

Для подготовки прибора к работе необходимо провести калибровку температурной шкалы и калибровку электронных весов.

Проверка температурной шкалы. Поверку температурного датчика, находящегося близко к образцу или контактирующего с ним, проводят, используя температуру фазового перехода II рода (точка Кюри) ферромагнитного вещества (например, никеля). В том случае, если прибор позволяет одновременно проводить ТГ анализ и ДТА или ДСК анализы, могут быть использованы те же стандартные образцы, что и для ДТА и ДСК, например, индий, олово и/или цинк.

Калибровка электронных весов. Для калибровки используют фармакопейный стандартный образец кальция оксалата моногидрата, если не указаны другие стандартные образцы. Указанное количество фармакопейного стандартного образца помещают в камеру для нагревания. Программируют скорость и параметры нагрева в соответствии с методикой и начинают нагревание фармакопейного стандартного образца. Термогравиметрическую кривую регистрируют в виде графика: величины температуры или времени указывают по оси абсцисс по возрастанию значений слева направо; показания массы фармакопейного стандартного образца – по оси ординат по возрастанию значений снизу вверх. При температуре около 250 °С повышение температуры останавливают. На графике измеряют расстояние между начальным и конечным плато масса-температура или плато масса-время, что соответствует изменению массы фармакопейного стандартного образца. Полученную величину потери в массе фармакопейного стандартного образца сопоставляют с величиной, указанной на маркировке.

При регулярном использовании прибора периодически проводят калибровку и проверку температурной шкалы.

Методика

Условия проведения анализа указывают в фармакопейной статье. Потерю в массе испытуемого образца при нагревании (Δm/m) определяют по начальному и конечному плато на термогравиметрической кривой,
выражают в %.

Так как условия проведения испытания являются критичными, для каждого измерения отмечают следующие параметры: давление или скорость потока, состав газа, масса испытуемого образца, скорость нагревания, диапазон температуры и предварительная обработка испытуемого образца, включая любой изотермический период.

Метод 2. Дифференциальный термический анализ, дифференциальная сканирующая калориметрия

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и дифференциальный термический анализ (ДТА) – это группа методов термического анализа, основанных на измерении теплоты как теплового потока во время нагревания испытуемого образца.

При этом в ДСК образец сравнения и испытуемый образец поддерживаются при одной и той же температуре, и измеряется теплота, необходимая для поддержания одинаковой температуры образца сравнения и испытуемого образца.

В отличие от этого в ДТА измеряют разницу температур между испытуемым образцом и образцом сравнения при одинаковом количестве подводимой к ним теплоты.

В дифференциальном термическом анализе (ДТА) происходит сравнение процессов нагрева (или охлаждения) испытуемого образца и инертного, не испытывающего существенных химических или фазовых превращений образца сравнения.

Метод дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) позволяет количественно измерять эндотермические или экзотермические изменения энтальпии в испытуемом образце. При ДСК-сканировании капсула с испытуемым образцом либо нагревается, либо охлаждается с линейной скоростью (это «сканирующая» часть ДСК). В процессе сканирования выход теплоты или поглощение её испытуемым образцом сравнивается количественно с фармакопейным стандартным образцом
(т.е. дифференциально). ДСК-кривые представляют собой зависимость теплового потока от температуры (времени).

Область применения

Фазовые изменения. Методы используют для определения фазовых изменений происходящих с веществом в зависимости от температуры. В табл. 1 приведены возможные наблюдаемые переходы.

Таблица 1 – Фазовые превращения. Изменения теплоёмкости и энтальпии при фазовых превращениях, происходящих с веществом, как функции температуры.

переход твёрдое вещество — твёрдое вещество:	аллотропия-полиморфизм прозрачность стекла десольватация аморфность-кристалличность
переход твёрдое вещество — жидкость:	плавление
переход твёрдое вещество — газ:	сублимация
переход жидкость — твёрдое вещество:	замерзание перекристаллизация
переход жидкость — газ:	испарение

Изменения химического состава. Измеряя теплоту и температуру реакции при данных условиях, определяют, например, кинетику разложения или десольватацию.

Использование для построения диаграмм фазового равновесия для твёрдых смесей может быть важным этапом при предварительной разработке и оптимизации процесса лиофилизации.

Определение чистоты. Измерение теплоты плавления и температуры плавления с помощью ДСК используют для определения содержания примесей в веществе по одной диаграмме с использованием нескольких миллиграммов образца без необходимости проведения повторных точных измерений истинной температуры.

Область применения метода ДСК для определения примесей ограничена природой испытуемого образца. Так этот метод неприменим для аморфных веществ, сольватов или полиморфов, примесей, образующих твёрдые растворы с основным веществом, нерастворимых примесей.

ДТА чаще всего используют для определения чистоты испытуемого образца. Этот метод позволяет по одной термограмме определить с помощью измерения точки плавления и теплоты плавления процентное содержание примесей в испытуемом образце.

Оборудование

Для ДТА используют прибор, измеряющий тепловой поток. Прибор обеспечивает постоянную скорость нагревания образцов и определяет температурный дифференциал, как различие тепловых потоков испытуемого образца и образца сравнения. Он состоит из печи, в которой находится одна ячейка с держателем образца для тигля с испытуемым образцом и для тигля с образцом сравнения.

В приборе для ДСК используется печь, имеющая держатель образцов с ячейкой для испытуемого образца и ячейкой для образца сравнения.

К прибору присоединяют: устройство для программирования температуры, температурный детектор (детекторы) и регистрирующую систему, подсоединённую к компьютеру. Измерения проводят в контролируемой среде.

Условия калибровки и измерения

Калибровка температуры. Калибровку по температуре проводят с использованием фармакопейных стандартных образцов, имеющих характеристическое теплофизическое свойство, такое как температура плавления чистых металлов или органических веществ или температура фазового перехода кристаллических неорганических солей или оксидов. Обычно для калибровки используют значения температуры плавления фармакопейного стандартного образца индия, олова и/или цинка.

Калибровка количества теплоты. Проводится для точной оценки изменения количества теплоты (изменение энтальпии) испытуемого образца, вызванного определенным физическим изменением, происходящим при изменении температуры. Калибровку проводят с использованием подходящих стандартных образцов. По аналогии с калибровкой температуры, калибровка количества теплоты может быть выполнена с использованием фармакопейных стандартных образцов с известными установленными значениями изменения энтальпии, вызванной физическими изменениями, такими как плавление чистых металлов и/или органических веществ или фазовый переход кристаллических неорганических солей. Обычно для калибровки используют значения теплоты плавления фармакопейного стандартного образца индия, олова и/или цинка.

Методика

Условия проведения анализа указывают в фармакопейной статье. В подходящий тигель взвешивают испытуемый образец в количестве, указанном в фармакопейной статье и помещают в держатель образца. Параметры нагрева (начальная и конечная температуры, скорость нагревания) устанавливают согласно указаниям в фармакопейной статье. Начинают анализ и регистрируют дифференциальную термическую кривую зависимости теплоты от температуры или времени (рис.1), одновременно определяя эндотермичность или экзотермичность изменения. Температура начала соответствует пересечению базовой линии с касательной в точке перегиба кривой. Концом теплового явления считается экстремум кривой. Энтальпия явления пропорциональна площади под пиком, ограниченной базовой линией. Коэффициент пропорциональности для расчёта абсолютного значения энтальпии определяют, измеряя температуру вещества с известной температурой плавления при тех же условиях проведения испытания.

 

Рисунок 1 – Дифференциальная термическая кривая (термограмма)

Каждая термограмма сопровождается следующими данными: условия испытания, запись последней калибровки, масса испытуемого образца, идентификация (включая тепловые изменения) образца, ёмкость (контейнер), среда (состав, скорость потока, давление), направление и скорость температурных изменений, чувствительность прибора и регистрирующего устройства.

Полученные данные используют для построения фазовых диаграмм, которые в свою очередь используют для определения предварительного состава.

Плавление чистого кристаллического вещества при постоянном давлении характеризуется теплотой плавления ΔH. Чем чище вещество, тем уже пик, соответствующий точке плавления T₀ на термограмме (рис.2), а степень расширения основания термической кривой служит надежным индикатором примесей.

 

Рисунок 2 – Термические диаграммы вещества в зависимости от чистоты

Определение молярной доли примеси испытуемого образца методом ДСК основано на использовании математического приближения интегральной формы уравнения Вант-Гоффа применительно к концентрациям (не к активностям) в бинарной системе:

[ln(1-x₂)=-x₂ и T∙T₀=T₀2];

Для небольших содержаний примесей (х₂1) и для значений температуры, близких к температуре плавления, уравнение может быть представлено, как приведено ниже, где температура образца и молярная доля примеси являются переменными:

					(1)
где		T	−	температура образца, (К);
			−	температура плавления химически чистого вещества, (К);
			−	молярная доля примеси, т.е. количество молекул примеси, делённое на общее количество молекул в жидкой фазе (или расплавленной фазе) при температуре Т (в К);
			−	молярная теплота плавления вещества, (Дж/моль);
		R	−	универсальная газовая постоянная для идеальных газов, (Дж/К моль).

С помощью этого метода определяют примеси, содержанием не более 1,5–2,0 % от общего количества.

Поскольку выше температуры эвтектики смеси твёрдая фаза содержит только чистое вещество, при дальнейшем увеличении температуры молярная фракция примеси в жидкой фазе постоянно уменьшается из-за плавления чистого вещества.

Для всех температур выше точки эвтектики справедливо выражение:

					(2)
где		F	−	расплавленная доля испытуемого образца;
			−	молярная доля примеси в испытуемом образце.

Соответственно, с повышением температуры значение F стремится к единице, а x₂ – к х₂*.

При объединении уравнений (1) и (2) получается следующее выражение:

Величину теплоты плавления рассчитывают с помощью интегрирования пика плавления (площадь под пиком). Температура плавления  экстраполируется из графика зависимости  от температуры, выраженной в кельвинах (К). Наклон () графика, при необходимости полученного после линеаризации, соответствующий  позволяет определить значение . Общую молярную долю примесей можно рассчитать путём умножения  на 100 %.

Метод 3. Термомикроскопия

Термомикроскопия – метод термического анализа, визуализирующий фазовые переходы испытуемого образца. Метод основан на микроскопическом исследовании испытуемого образца, подвергнутого программируемому нагреванию, в поляризованном свете.

Область применения

Термомикроскопию используют для идентификации фазовых переходов (плавление, перекристаллизация и др.), обнаруженных с использованием термогравиметрии и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Оборудование

Прибор состоит из оптического микроскопа, оснащённого источником поляризованного света, нагревательного элемента с возможностью программируемого нагревания и охлаждения, системы регистрации температур фазового перехода.

Условия калибровки и измерения

Микроскоп с горячей стадией должен быть откалиброван по температуре.

Методика

Методика микроскопии проводится в соответствии с требованиями ОФС «Оптическая микроскопия»