ФС.2.1.0371. Аморолфина гидрохлорид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Аморолфина гидрохлорид	ФС.2.1.0371
Аморолфин
Amorolfini hydrochloridum	Вводится впервые

 

C21H35NO·HCl	М.м. 353,97
[78613-38-4]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

rac-(2R,6S)-2,6-Диметил-4-{(2R)-2-метил-3-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропил}морфолина гидрохлорид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % аморолфина гидрохлорида C₂₁H₃₅NO·HCl в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в метаноле и метиленхлориде, мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия  в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца аморолфина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Растворяют 20 мг субстанции в 4 мл воды. Полученный раствор должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 3,5 г калия гидрофосфата в 1000 мл воды и доводят значение рН до 7,0 фосфорной кислотой концентрированной.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—буферный раствор—метанол 50:350:600.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор—ацетонитрил—метанол 100:300:600.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА, и доводят объём раствора этим же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора этим же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 4 мг фармакопейного стандартного образца аморолфина для проверки пригодности (содержит примеси D, E, I и J), растворяют в ПФА, и доводят объём раствора этим же растворителем до метки.

Раствор для идентификации пиков. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 4 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца аморолфина для идентификации пиков (содержит примесь М), растворяют в ПФА, и доводят объём раствора этим же растворителем до метки.

Примечание

Примесь D: (2RS,6SR)-4-[(2RS)-3-(4-трет-бутилфенил-2-метилпропил]-2,6-диметилморфолин [67564-91-4].

Примесь E: (2R,6R)-2,6-диметил-4-[(2RS)-2-метил-3-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропил]морфолин—(2S,6S)-2,6-диметил-4-[(2RS)-2-метил-3-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропил]морфолин [2134097-34-8].

Примесь I: (2RS,6SR)-2,6-диметил-4-[(2Ξ)-2-метил-3-{4-[(2RS)-3-метилбутан-2-ил]фенил}пропил]морфолин [67468-13-7].

Примесь J: (2RS,6SR)-2,6-диметил-4-[(2RS)-2-метил-3-[3-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропил]морфолин.

Примесь M: (1R,2RS)-3-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропан-1-ол—(1S,2RS)-3-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропан-1-ол.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель амидогексадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 214 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–2	90	10
2–25	90 → 0	10 → 100

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Аморолфин – 1 (около 15 мин); примесь М (стереоизомер 1) – около 0,56; примесь М (стереоизомер  2) – около 0,60; примесь D – около 0,85; примесь J – около 0,97; примесь I – около 1,05; примесь Е (стереоизомер 1) – около 1,14; примесь Е (стереоизомер  2) – около 1,17.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика аморолфина должно быть не менее 20.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси J и аморолфина должно быть не менее 2,0.

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	—	площадь пика аморолфина на хроматограмме раствора сравнения.

Допустимое содержание примесей:

— примесь D — не более 0,2 %;

— сумма стереоизомеров примеси Е — не более 0,2 %;

— примесь I — не более 0,15 %;

— каждый из стереоизомеров примеси М — не более 0,15 %;

— любая другая примесь — не более 0,10 %;

— сумма примесей — не более 0,4 %;

Не учитывают пики менее 0,05 %.

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в смеси 10 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М и 40 мл спирта 96 %, и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают объём титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.

1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М соответствует 35,40 мг аморолфина гидрохлорида C₂₁H₃₅NO·HCl.

ХРАНЕНИЕ

Не требует особых условий.