2.1. Фармацевтические субстанции синтетического происхождения

ФС.2.1.0069. Бетаметазона дипропионат

25.10.202426.10.2024 Виктор 0 Комментариев

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Бетаметазона дипропионат	ФС.2.1.0069
Бетаметазон
Betamethasoni dipropionas	Взамен ФС.2.1.0069.18

C₂₈H₃₇FO₇

М.м. 504,58

[5593-20-4]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(11β-Гидрокси-16β-метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-1,4-диен-17,21-диил)дипропионат.

Cодержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % бетаметазона дипропионата C₂₈H₃₇FO₇ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в ацетоне и метиленхлориде, умеренно растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бетаметазона дипропионата.

2. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол—метиленхлорид 10:90.

Испытуемый раствор. Растворяют 10 мг субстанции в 10,0 мл ПФ.

Раствор стандартного образца бетаметазона дипропионата. Растворяют 10 мг фармакопейного стандартного образца бетаметазона пропионата в 10,0 мл ПФ.

Реактив для детектирования. В химическом стакане вместимостью 100 мл растворяют 0,25 г 2,4-дигидроксибензальдегида в уксусной кислоте ледяной, доводят объём раствора тем же растворителем до 50,0 мл и прибавляют смесь 12,5 мл серной кислоты концентрированной и 37,5 мл уксусной кислоты ледяной.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора и раствора стандартного образца бетаметазона дипропионата (по 5 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, опрыскивают реактивом для детектирования и выдерживают при 90 °C в течение 35 мин или до тех пор, пока не проявятся пятна. Охлаждают пластинку до комнатной температуры и просматривают в видимом свете и в УФ-свете при длине волны 365 нм.

Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора стандартного образца бетаметазона дипропионата.

3. Качественная реакция. К 2 мг субстанции прибавляют 2 мл серной кислоты концентрированной и перемешивают. В течение 5 мин должно появиться интенсивное красно-коричневое окрашивание. Раствор осторожно выливают при перемешивании в 10 мл воды. Окрашивание должно исчезнуть и должен остаться прозрачный раствор.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +84 до +88 в пересчёте на сухое вещество (1 % раствор субстанции в этаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Вода—ацетонитрил 350:560.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 60 мг (точная навеска) субстанции и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Растворяют 5 мг фармакопейного стандартного образца бетаметазона дипропионата для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси В, С, D, Е, G и I, в 2 мл ПФ.

Раствор для идентификации пика примеси H. Растворяют 5 мг фармакопейного стандартного образца бетаметазона дипропионата для идентификации пика примеси Н в 2 мл ПФ.

Примечание

Примесь В: (11β,21-дигидрокси-16β-метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-1,4-диен-17-ил)пропаноат(бетаметазона-17-пропионат) [5534-13-4].

Примесь С: (11β,17-дигидрокси-16β-метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-1,4-диен-21-ил)пропаноат(бетаметазона-21-пропионат) [75883-07-7].

Примесь D: (21-(ацетилокси)-11β-гидрокси-16β-метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-1,4-диен-17-ил]пропаноат(бетаметазона-21-ацетат-17-пропионат) [5514-81-8].

Примесь E: (11β-гидрокси-16β-метил-3,20-диоксо-9-хлорпрегна-1,4-диен-17,21-диил)дипропаноат(беклометазона дипропионат) [5534-09-8].

Примесь G: (16β-метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-1,4-диен-11β,17,21-триил)трипропаноат(бетаметазона трипропионат) [1186048-33-8].

Примесь I: (11β-гидрокси-16β-метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-4-ен-17,21-диил)дипропаноат(1,2-дигидробетаметазона дипропионат) [80163-83-3].

Примесь H: (6α-бром-11β-гидрокси-16β-метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-1,4-диен-17,21-диил)дипропаноат(6α-бромбетаметазона дипропионат) [1186048-34-9].

Хроматографические условия

Колонка	100 × 2,0 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 2,5 мкм;
Температура колонки	20 °C;
Скорость потока	0,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объём пробы	5 мкл;
Время хроматографирования	3-кратное от времени удерживания пика бетаметазона дипропионата.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор для идентификации пика примеси H, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бетаметазона дипропионат – 1 (около 10 мин); примесь В – около 0,4; примесь С – около 0,5; примесь D – около 0,7; примесь I – около 1,16; примесь E – около 1,22; примесь H – около 1,7; примесь G – около 2,1.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу бетаметазона дипропионата для проверки пригодности хроматографической системы, хроматограмму раствора для идентификации пика примеси H и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу бетаметазона дипропионата для идентификации пика примеси H.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

— отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси I и бетаметазона дипропионата должно быть не менее 2,0;

— отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси I и примеси E должно быть не менее 4,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь G – 1,3; примесь H – 1,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси С не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— площадь пика каждой из примесей B и Н не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— площадь пика каждой из примесей D, E, G не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика примеси I не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый тигель.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 25 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Испытание проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца бетаметазона дипропионата. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 60 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бетаметазона дипропионата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца бетаметазона дипропионата и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца бетаметазона дипропионата относительное стандартное отклонение площади пика бетаметазона дипропионата должно быть не более 1,0 % (6 введений).

Содержание бетаметазона дипропионата C₂₈H₃₇FO₇ в субстанции в пересчёте на сухое вещество в процентах () вычисляют по формуле:

где	—	площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме испытуемого раствора;
	—	площадь пика бетаметазона дипропионата на хроматограмме раствора стандартного образца бетаметазона дипропионата;
	—	навеска субстанции, мг;
	—	навеска фармакопейного стандартного образца бетаметазона дипропионата, мг;
	—	содержание бетаметазона дипропионата в фармакопейном стандартном образце бетаметазона дипропионата, %;
	—	потеря в массе при высушивании, %.