ФС.2.1.0322. Эбастин

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Эбастин	ФС.2.1.0322
Эбастин
Ebastinum	Вводится впервые

 

C32H39NO2	М.м. 469,66
[90729-43-4]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-(4-трет-Бутилфенил)-4-[4-(дифенилметокси)пиперидин-1-ил]бутан-1-он.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % эбастина C₃₂H₃₉NO₂ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в метиленхлориде, растворим или умеренно растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца эбастина.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От +84 до +87 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1). Субстанцию предварительно высушивают в вакууме над силикагелем безводным в течение 24 ч.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 2,3 г дикалия гидрофосфата тригидрата в воде, доводят значение рН до 5,80 фосфорной кислоты раствором 2 М, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). ПФБ—буферный раствор 350:650.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол—ацетонитрил 200:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси C и 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в метаноле, при необходимости обрабатывая ультразвуком в течение не более 1 мин, и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора метанолом до метки.

Примечание

Примесь A: дифенилметанол [91-01-0].

Примесь В: 1-(4-трет-бутилфенил)-этан-1-он [943-27-1].

Примесь С: 4-(бензгидрилокси)пиперидин [58258-01-8].

Примесь D: 1-(4-трет-бутилфенил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бутан-1-он [97928-18-2].

Примесь Е: 4-[4-(бензгидрилокси)пиперидин-1-ил]-1-[4-(2-метилбут-2-ил)фенил]бутан-1-он [1312211-93-0].

Примесь F: транс-4-(бензгидрилокси)-1-[4-(4-трет-бутилфенил)-4-оксобутил]пиперидин N-оксид.

Примесь G: цис-4-(бензгидрилокси)-1-[4-(4-трет-бутилфенил)-4-оксобутил]пиперидин N-оксид.

Примесь H: [(бензгидрилокси)(фенил)метил]бензол [574-42-5].

Примесь 1: (4-трет-бутилфенил)(циклопропил)метанон [38675-79-5].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 3,5 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Температура образца	15 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–2	100	0
2–16	100 → 40	0 → 60
16–43	40	60
43–44	40 → 100	60 → 0
44–49	100	0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Эбастин – 1 (около 19 мин); примесь C – около 0,30; примесь D – около 0,32; примесь A – около 0,42; примесь B – около 0,65; примесь F – около 0,76; примесь 1 – около 0,79; примесь G – около 0,84; примесь E – около 1,13; примесь H – около 1,23.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика эбастина должно быть не менее 20.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси C и примеси D должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора сравнения фактор асимметрии пика (A_S) эбастина должен быть не менее 0,8 и не более 1,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь D – 1,6; примесь A – 0,7; примесь H – 0,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика эбастина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь пика эбастина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика эбастина на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,01 % (ОФС «Сульфаты», метод 1).

Испытуемый раствор. Суспендируют 2,5 г субстанции в 25 мл азотной кислоты разведённой 12,5 %, кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют.

Хлориды. Не более 0,01 % (ОФС «Хлориды»). Растворяют 0,2 г субстанции в 10 мл ацетона.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически, используя стеклянный индикаторный электрод и хлорсеребряный электрод сравнения (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 46,97 мг эбастина C₃₂H₃₉NO₂.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.