ФС.2.1.0321. Цитиколин натрия

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Цитиколин натрия	ФС.2.1.0321
Цитиколин
Citicolinum natricum	Вводится впервые

C14H25N4NaO11P2	М.м. 510,31
[33818-15-4]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[2-(Триметиламмонио)этил]({[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-3,4-дигидроксиоксолан-2-ил]метил]фосфонато]окси)фосфонат натрия.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % цитиколина натрия C₁₄H₂₅N₄NaO₁₁P₂ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белые кристаллы или кристаллический порошок белого цвета.

*Гигроскопичен.

Растворимость. Очень легко или легко растворим в воде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца цитиколина натрия.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика цитиколина на хроматограмме раствора стандартного образца цитиколина натрия (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерные реакции А и Б на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 16 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH. От 6,0 до 7,5 (5 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие цитиколин натрия и его примеси, используют свежеприготовленными.

Раствор А. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают 5 мл тетрабутиламмония гидроксида раствора 40 %, прибавляют 0,5 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

Буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 500 мл раствора А, прибавляют 500 мл калия дигидрофосфата раствора 0,01 М и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 4,50.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол—буферный раствор 50:950.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца цитиколина натрия, 30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца 5′-цитидиловой кислоты ([(2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил)-3,4-дигидроксиоксолан-2-ил]метанфосфоновая кислота [63-37-6]), растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл стандартного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 276 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	3-кратное от времени удерживания основного пика.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Цитиколин– 1 (около 8 мин); 5′-цитидиловая кислота – около 1,7.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика цитиколина должно быть не менее 10.

На хроматограмме стандартного раствора:

— разрешение (R_S) между пиками цитиколина и 5′-цитидиловой кислоты должно быть не менее 8,0;

— фактор асимметрии пика (A_S) цитиколина и 5′-цитидиловой кислоты должен быть не более 2,0.

Содержание 5′-цитидиловой кислоты в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика 5′-цитидиловой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика 5′-цитидиловой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;
	a1	–	навеска субстанции, мг;
	a0	–	навеска фармакопейного стандартного образца 5′-цитидиловой кислоты, мг;
	P	–	содержание 5′-цитидиловой кислоты в фармакопейном стандартном образце 5′-цитидиловой кислоты, %.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика цитиколина на хроматограмме стандартного раствора;
	a1	–	навеска субстанции, мг;
	a0	–	навеска фармакопейного стандартного образца цитиколина натрия, мг;
	P	–	содержание цитиколина натрия в фармакопейном стандартном образце цитиколина натрия, %.

Допустимое содержание примесей:

— 5′-цитидиловоя кислота – не более 0,2 %;

— любая другая примесь – не более 0,10 %;

— сумма примесей – не более 0,7 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади пика цитиколина на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,02 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 10 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 2).Сушат 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме над фосфора(V) оксидом до постоянной массы при температуре 100 °С и остаточном давлении 3 кПа (20–25 мм. рт. ст.).

**Аммоний. Не более 0,05 % (ОФС «Аммоний»). Растворяют 0,1 г субстанции в 25 мл воды. Для определения используют 10 мл раствора.

**Железо. Не более 0,01 % (ОФС «Железо», метод 2). Растворяют 0,1 г субстанции 10 мл воды.

**Мышьяк. Не более 0,0001 % (ОФС «Мышьяк», метод 1). Для определения используют 0,5 г субстанции.

Фосфаты. Не более 0,1 % (ОФС «Фосфаты»). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Хлориды. Не более 0,05 % (ОФС «Хлориды»). Для определения используют 10 мл раствора полученного в испытании «Аммоний».

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

***Бактериальные эндотоксины. Не более 0,175 ЕЭ на 1 мг цитиколина натрия (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

***Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза 30 мг цитиколина в 0,5 мл раствора натрия хлорида 0,9 % для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения 48 ч.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца цитиколина натрия. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 12,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца цитиколина натрия, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца цитиколина натрия и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца цитиколина натрия:

— фактор асимметрии пика (A_S) цитиколина должен быть не более 1,5.

Содержание цитиколина натрия C₁₄H₂₅N₄NaO₁₁P₂ в субстанции в процентах (X) в пересчёте на сухое вещество вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика цитиколина на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика цитиколина на хроматограмме раствора стандартного образца цитиколина натрия;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска фармакопейного стандартного образца цитиколина натрия, мг;
	W	–	потеря в массе при высушивании, %;
	P	–	содержание цитиколина натрия в фармакопейном стандартном образце цитиколина натрия, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.

**Контроль проводят в субстанции в случае, если субстанция получена методами микробиологического синтеза.

***Контроль проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.