ФС.2.1.0326. Эрдостеин

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Эрдостеин	ФС.2.1.0326
Эрдостеин
Erdosteinum	Вводится впервые

 

C8H11NO4S2	М.м. 249,31
[84611-23-4]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[({[(3RS)-2-Оксотиолан-3-ил]карбамоил}метил)сульфанил]уксусная кислота.

Содержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % эрдостеина C₈H₁₁NO₄S₂ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый кристаллический порошок со слабым запахом.

Растворимость. Мало растворим в воде и ацетоне, умеренно растворим в метаноле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца эрдостеина.

2. ВЭЖХ. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг субстанции, прибавляют 3 мл воды, выдерживают на ультразвуковой бане до растворения, охлаждают и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца эрдостеина. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца эрдостеина, прибавляют 3 мл воды, выдерживают на ультразвуковой бане до растворения, охлаждают и доводят объём раствора водой до метки.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор стандартного образца эрдостеина.

Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика эрдостеина на хроматограмме раствора стандартного образца эрдостеина.

3. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Спектр поглощения 0,0025 % раствора субстанции в воде в области длин волн от 200 до 350 нм должен иметь максимум при 237 нм и минимум при 222 нм.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мг субстанции, растворяют в воде, обрабатывая ультразвуком, охлаждают и доводят объём раствора водой до метки.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 158 до 162 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 20 мг субстанции в 25 мл воды, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Растворы используют свежеприготовленными.

Натрия гидроксида раствор 0,0025 М. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,1 г натрия гидроксида, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Подвижная фаза А. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,0 г триэтиламина, растворяют в воде, доводят объём раствора водой до метки и доводят рН раствора фосфорной кислотой до 2,00.

Подвижная фаза Б. Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг субстанции, прибавляют 70 мл воды, выдерживают на ультразвуковой бане до растворения, охлаждают и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг субстанции, растворяют в 7 мл натрия гидроксида раствора 0,0025 М, доводят объём раствора тем же растворителем до метки и оставляют на 30 мин.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–7	90	10
7–20	90 → 75	10 → 25
20–25	75	25
25–30	75 → 90	25 → 10
30–45	90	10

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Время удерживания пика эрдостеина составляет около 5 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками эрдостеина и продукта деградации с относительным временем удерживания около 1,2 должно быть не менее 3.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика любой примеси не должна превышать 0,35 площади пика эрдостеина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,35 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать площадь пика эрдостеина на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика эрдостеина на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Триэтиламин. Не более 0,032 %. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,5 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 15 мл диметилформамида и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл триэтиламина, растворяют в диметилформамиде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора диметилформамидом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора диметилформамидом до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 2,5 мл стандартного раствора и доводят объём раствора диметилформамидом до метки.

Хроматографические условия

Колонка	капиллярная 30 м × 0,53 мм, покрытая слоем 6 % циано-пропилфенил, 94 % полиметилсилоксана, 3 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ-носитель	азот;
Деление потока	1:10;
Скорость потока газа-носителя	1,5 мл/мин;
Скорость потока воздуха	400 мл/мин;
Скорость потока водорода	40 мл/мин;
Объём пробы	1 мкл;
Температура колонка 0–5 мин 180 °С;     5–7 мин 180–220 °С;     7–12 мин 220 °С;   инжектор 200 °С;   детектор 275 °С.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика триэтиламина должно составлять не менее 10.

На хроматограмме стандартного раствора:

— фактор асимметрии пика (A_S) триэтиламина должен быть не более 2.

Содержание триэтиламина в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика триэтиламина на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика триэтиламина на хроматограмме стандартного раствора;
	а1	–	навеска субстанции, г;
	V0	–	объём триэтиламина, взятый для приготовления стандартного раствора, мл;
	P	–	содержание основного вещества в триэтиламине, %;
	0,727	–	плотность триэтиламина, г/мл.

Сульфаты. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфаты», метод 1). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 г субстанции, прибавляют 70 мл воды, перемешивают в течение 10 мин, доводят объём раствора водой до метки и фильтруют.

Хлориды. Не более 0,025 % (ОФС «Хлориды»). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,8 г субстанции, прибавляют 70 мл воды, перемешивают в течение 10 мин, доводят объём раствора водой до метки и фильтруют.

Сульфатная зола. Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

В коническую колбу вместимостью 200 мл помещают 0,18 г (точная навеска) субстанции, прибавляют 100 мл воды, перемешивают при нагревании до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и титруют натрия гидроксида раствором 0,1 М до перехода окраски от бесцветной к красной (индикатор – три капли фенолфталеина раствора 1 %).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М соответствует 24,93 мг эрдостеина C₈H₁₁NO₄S₂.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.