ФС.2.1.0107. Кетопрофен

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Кетопрофен	ФС.2.1.0107
Кетопрофен
Ketoprofenum	Взамен ФС.2.1.0107.18

 

C16H14O3	М.м. 254,28
[22071-15-4]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2RS)-2-(3-Бензоилфенил)пропановая кислота.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % кетопрофена C₁₆H₁₄O₃ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в ацетоне, спирте 96 % и метиленхлориде, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия  (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кетопрофена.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 350 нм должен иметь только один максимум при 255 нм с удельным показателем поглощения от 615 до 680.

3. ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная—метиленхлорид—ацетон 1:49:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в ацетоне и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца кетопрофена. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца кетопрофена, растворяют в ацетоне и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца индометацина, растворяют в ацетоне и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. Смешивают 1,0 мл полученного раствора и 1,0 мл раствора стандартного образца кетопрофена.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (10 мкг), раствора стандартного образца кетопрофена (10 мкг) и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться 2 разделённые зоны адсорбции.

Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению и величине должна соответствовать зоне адсорбции кетопрофена на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 94 до 97 °C (ОФС «Температура плавления»).

Удельное вращение. От –1 до +1 в пересчёте на сухое вещество (1 % раствор субстанции в этаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 10 мл ацетона должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие кетопрофен и его примеси, готовят непосредственно перед использованием и защищают от света.

Буферный раствор. Растворяют 68 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят рН раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,50. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор—ацетонитрил—вода 20:430:550.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца кетопрофена. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца кетопрофена, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси А, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси С. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси С, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. Смешивают 1,0 мл полученного раствора и 1,0 мл раствора стандартного образца примеси А.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца кетопрофена и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь А: 1-(3-бензоилфенил)этан-1-он [66067-44-5].

Примесь В: 2-(3-бензоилфенил)уксусная кислота [22071-22-3].

Примесь С: 3-[(1RS)-1-карбоксиэтил]бензойная кислота [68432-95-1].

Примесь D: (2RS)-2-[3-(4-метилбензоил)фенил]пропановая кислота [107257-20-5].

Примесь E: (2RS)-2-(3-бензоилфенил)пропанамид [59512-16-2].

Примесь F: (2RS)-2-(3-бензоилфенил)пропаннитрил [42872-30-0].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм, удельная площадь поверхности 350 м2/г, размер пор 10 нм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 233 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	7-кратное от времени удерживания пика кетопрофена.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца кетопрофена, раствор стандартного образца примеси А, раствор стандартного образца примеси С и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Кетопрофен – 1 (около 7 мин); примесь С – около 0,3; примесь E – около 0,69; примесь B – около 0,73; примесь D – около 1,35; примесь А – около 1,5; примесь F – около 2,0.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси А используют хроматограмму раствора стандартного образца примеси А. Для идентификации примеси С используют хроматограмму раствора стандартного образца примеси С.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика кетопрофена должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками кетопрофена и примеси А должно быть не менее 7,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена:

— фактор асимметрии пика (A_S) кетопрофена должен быть не более 2,0;

— относительное стандартное отклонение площади пика кетопрофена должно быть не более 5,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику кетопрофена, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси А не должна превышать площадь пика примеси А на хроматограмме раствора стандартного образца примеси А (не более 0,2 %);

— площадь пика примеси С не должна превышать площадь пика примеси С на хроматограмме раствора стандартного образца примеси С (не более 0,2 %);

— площадь пика каждой из примесей B, D, E, F не должна превышать площадь пика кетопрофена на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена (не более 0,2 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика кетопрофена на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей (кроме А и С) не должна превышать двукратную площадь пика кетопрофена на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена (не более 0,4 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 60 °С и давлении не более 0,67 кПа до постоянной массы.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 1 ЕЭ на 1 мг кетопрофена (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Растворяют 0,2 г субстанции в диметилформамиде и доводят объём раствора диметилформамидом до 10,0 мл. При использовании ЛАЛ-реактива с чувствительностью 0,03 ЕЭ/мл испытуемый раствор готовят разведением исходного раствора водой для ЛАЛ-теста не менее чем в 200 раз. Параллельно проводят качественный анализ растворителя (диметилформамида) в разведении 1:200 на воде для ЛАЛ-теста.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 25 мл спирта 96 %, прибавляют 25 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 25,43 мг кетопрофена C₁₆H₁₄O₃.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.