ФС.2.1.0406. Декскетопрофена трометамол

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Декскетопрофена трометамол	ФС.2.1.0406
Декскетопрофен
Dexketoprofenum trometamolum	Вводится впервые

 

C16H14O3·C4H11NO3	М.м. 375,42
[156604-79-4]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S)-2-(3-Бензоилфенил)пропаноат 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола.

Содержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % декскетопрофена трометамола в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. *Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в метаноле, растворим в воде и этаноле 96 %, практически нерастворим в хлороформе.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца декскетопрофена трометамола.

2. Качественная реакция. В 5 мл воды растворяют 50 мг субстанции, прибавляют 1,0 мл раствора динитрофенилгидразина и нагревают; должен появиться оранжевый осадок.

Раствор динитрофенилгидразина. В холодной смеси 10 мл серной кислоты концентрированной и 10 мл воды растворяют 2 г динитрофенилгидразина, перемешивают и прибавляют 35 мл воды.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От –4 до –6 в пересчёте на сухое вещество (1,47 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Удельный показатель поглощения. От 425 до 451 (в максимуме поглощения) при длине волны 260 нм в пересчёте на сухое вещество (0,01 % раствор субстанции в воде, ОФС«Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,25 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 5,5 до 7,0 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Трифторуксусная кислота—2-пропанол—1,1-диметилэтилметиловый эфир—гексан 1:20:80:900.

Растворитель. 2-пропанол—ПФ 100:900.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 1 мл 2-пропанола и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца кетопрофена. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,4 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца кетопрофена, растворяют в 5 мл 2-пропанола и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца кетопрофена и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

R-кетопрофен: (2S)-2-(3-Бензоилфенил)пропановая кислота [56105-81-8].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель модифицированный трис(3,5-диметилфенилкарбамоил)амилозой для хиральной хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	80 мин.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца кетопрофена и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Декскетопрофен – 1 (около 50 мин); R-кетопрофен – 0,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена:

— разрешение (R_S) между пиками R-кетопрофена и декскетопрофеном должно быть не менее 1,3;

— фактор асимметрии пика (A_S) R-кетопрофена должен быть не более 2,0;

— относительное стандартное отклонение площади пика R-кетопрофена должно быть не более 5 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику R-кетопрофена, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика R-кетопрофена должно быть не менее 10.

Содержание R-кетопрофена в субстанции в процентах (Х) в пересчёте на сухое вещество вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика R-кетопрофена на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	—	площадь пика R-кетопрофена на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена;
	а1	—	навеска субстанции, мг;
	а0	—	навеска фармакопейного стандартного образца кетопрофена, мг;
	P	—	содержание кетопрофена в фармакопейном стандартном образце кетопрофена, %;
	К	—	отношение площади пика R-кетопрофена к сумме площадей пиков R-кетопрофена и декскетопрофена на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена;
	0,677	—	коэффициент пересчёта декскетопрофена трометамола на декскетопрофен.

Допустимое содержание примесей:

— R-кетопрофен – не более 2,0 %.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор рН 3,5—ацетонитрил—вода 20:430:550.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2 мг 3-бензоилбензойной кислоты, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора раствором сравнения до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 233 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	3-х кратное от времени удерживания пика декскетопрофена.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Декскетопрофен – 1 (около 6 мин); 3-бензоилбензойная кислота – 0,75.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками 3-бензоилбензойной кислоты и декскетопрофеном должно быть не менее 3.

На хроматограмме раствора сравнения:

— фактор асимметрии пика (A_S) декскетопрофена должен быть не более 2;

— относительное стандартное отклонение площади пика декскетопрофена должно быть не более 5 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику декскетопрофена, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика декскетопрофена должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей не должна превышать площадь пика декскетопрофена на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать 10-кратную площадь пика декскетопрофена на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %);

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади пика декскетопрофена на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 60 °С и остаточном давлении не более 670 Па.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 6) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

**Бактериальные эндотоксины. Не более 7 ЕЭ на 1 мг декскетопрофена трометамола (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии. (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 25 мл этанола 96 % и 25 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 37,54 мг дексокетопрофена трометамола C₁₆H₁₄O₃·C₄H₁₁NO₃.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.

**Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.