ФС.2.1.0090. Дексаметазона натрия фосфат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Дексаметазона натрия фосфат	ФС.2.1.0090
Дексаметазон
Dexamethasonum	Взамен ФС.2.1.0090.18

 

C22H28FNa2O8P	М.м. 516,40
[2392-39-4]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(11β,17-Дигидрокси-16α-метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-1,4-диен-21-ил)фосфат динатрия.

Cодержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % дексаметазона натрия фосфата C₂₂H₂₈FNa₂O₈P в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Гигроскопичен. Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в воде, очень мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца дексаметазона натрия фосфата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец дексаметазона натрия фосфата растворяют в минимальных объёмах спирта 96 %, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца дексаметазона натрия фосфата (испытание «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. К 40 мг субстанции прибавляют 2 мл серной кислоты концентрированной и осторожно нагревают до выделения белых паров, прибавляют по каплям азотную кислоту концентрированную, продолжают нагревание до почти полного обесцвечивания раствора, после чего охлаждают. Прибавляют 2 мл воды, нагревают до повторного выделения белых паров, охлаждают, прибавляют 10 мл воды и нейтрализуют по красной лакмусовой бумаге аммиака раствором разведённым 3,4 %. Полученный раствор должен давать реакцию А на натрий и реакцию В на фосфаты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От + 75 до + 83 в пересчёте на безводное вещество (1 % раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном В₇ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН. От 7,5 до 9,5 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие дексаметазона натрия фосфат и его примеси, защищают от света и используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 °С не более суток.

Раствор А. В колбу вместимостью 1000 мл помещают 7,0 г аммония ацетата, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Смешивают 300 мл раствора А и 350 мл воды, доводят значение рН уксусной кислотой разведённой 30 % до 3,8. К полученному раствору прибавляют 350 мл метанола.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Доводят 300 мл раствора А уксусной кислотой разведённой 30 % до рН 4,0. К полученному раствору прибавляют 700 мл метанола.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца дексаметазона натрия фосфата и 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бетаметазона натрия фосфата (примесь B), растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для идентификации. Растворяют 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца дексаметазона натрия фосфата для идентификации пиков, содержащего примеси A, C, D, E, F и G, в 2,0 мл ПФА.

Примечание

Примесь А (дексаметазон): 11β,17,21-тригидрокси-16α-метил-9-фторпрегна-1,4-диен-3,20-дион [50-02-2].

Примесь В (бетаметазон фосфат): (11β,17-дигидрокси-16β-метил-3,20-диоксо-9-фторпрегна-1,4-диен-21-ил)дигидрофосфат [151-73-5].

Примесь С: [(11β,17aξ-дигидрокси-16ξ-метил-3,17-диоксо-9α-фтор-D-гомо-андроста-1,4-диен-17aξ-ил)метил]дигидрофосфат.

Примесь D: [(11β,17ξ-дигидрокси-16α-метил-3,17a-диоксо-9α-фтор-D-гомо-андроста-1,4-диен-17ξ-ил)метил]дигидрофосфат.

Примесь E: [(11β,17a-дигидрокси-16-метил-3,17-диоксо-9α-фтор-D-гомо-андроста-1,4-диен-17a-ил)метил]дигидрофосфат.

Примесь F: [(11β,17-дигидрокси-16α-метил-3,17a-диоксо-9α-фтор-D-гомо-андроста-1,4-диен-17-ил)метил]дигидрофосфат.

Примесь G: 11β,17-дигидрокси-16α-метил-3-оксо-9α-фторандроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота [37927-01-8].

Условия хроматографирования

Колонка	125 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объём вводимой пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–3,5	90	10
3,5–23,5	90 → 60	10 → 40
23,5–34,5	60 → 5	40 → 95
34,5–50	5	95

Хроматографируют раствор для идентификации, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дексаметазона натрия фосфат –1 (около 22 мин); примесь C – около 0,5; примесь D – около 0,6; примесь E – около 0,8; примесь F – около 0,92; примесь B – около 0,95; примесь A – около 1,37; примесь G – около 1,41.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси B используют хроматограмму для проверки разделительной способности хроматографической системы; для идентификации пиков примесей A, C, D, E, F и G используют хроматограммы раствора для идентификации пиков и прилагаемую к стандартному образцу дексаметазона натрия фосфата для идентификации пиков.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками дексаметазона натрия фосфата и примеси B должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора сравнения относительное стандартное отклонение площади основного пика должно быть не более 5 % (6 введений).

Поправочный коэффициент. Для расчёта содержания примеси А, площадь пика этой примеси умножают на соответствующий поправочный коэффициент 0,75.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси A не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— площадь пика примеси G не должна превышать трёхкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— площади пиков примесей B, C, D, E и F не должны превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения каждая (не более 0,2 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,05 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Вода. Не более 10,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Неорганические фосфаты. Не более 1 %.

В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в воде и доводят тем же растворителем до метки. К 10 мл полученного раствора прибавляют 5 мл молибденованадиевого реактива, перемешивают и оставляют на 5 мин. Жёлтое окрашивание раствора должно быть не более интенсивным, чем окрашивание стандарта, приготовленного таким же образом с использованием 10 мл стандартного раствора фосфата (0,0005 % PO₄3-, ОФС «Фосфаты»).

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

**Бактериальные эндотоксины. Не более 0,83 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие дексаметазона натрия фосфат и его примеси, защищают от света и используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 °С не более суток.

Подвижная фаза (ПФ). Смешивают 520 мл воды с 2 мл фосфорной кислоты концентрированной. Доводят температуру до 20 °С, после чего доводят рН до 2,6 натрия гидроксида раствором 20 %. Смешивают полученный раствор с 36 мл тетрагидрофурана и 364 мл метанола.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 30 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца дексаметазона натрия фосфата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца дексаметазона натрия фосфата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора этим же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца дексаметазона (примесь А) и 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца дексаметазона натрия фосфата, растворяют в 2 мл тетрагидрофурана и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят ПФ до метки.

Условия хроматографирования

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 7 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	3-кратное от времени удерживания основного пика.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Относительное время удерживания соединений. Дексаметазона натрия фосфат (около 8 мин) – 1; примесь А – около 2,0.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками дексаметазона натрия фосфата и примеси А должно быть не менее 6,0.

На хроматограмме раствора сравнения относительное стандартное отклонение площади пика дексаметазона натрия фосфата не должно превышать 1,0 % (6 введений).

Содержание дексаметазона натрия фосфата C₂₂H₂₈FNa₂O₈P в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах () вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика дексаметазона натрия фосфата на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	—	площадь пика дексаметазона натрия фосфата на хроматограмме раствора стандартного образца;
	а1	—	навеска субстанции, мг;
	а0	—	навеска фармакопейного стандартного образца дексаметазона натрия фосфата, мг;
	P	—	содержание дексаметазона натрия фосфата в фармакопейном стандартном образце дексаметазона натрия фосфата, %;
	W	—	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке в защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.

**Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.