ФС.2.1.0077. Галантамина гидробромид
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Галантамина гидробромид | ФС.2.1.0077 |
| Галантамин | |
| Galantamini hydrobromidum | Взамен ФС.2.1.0077.18 |
|
|
|
| C17H21NO3·HBr |
М.м. 368,27 |
| [1953-04-4] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(4aS,6R,8aS)-11-Метил-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-ола гидробромид.
Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % галантамина гидробромида C17H21NO3·HBr в пересчёте на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый мелкокристаллический или аморфный порошок.
Растворимость. Умеренно растворим в воде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в 96 % спирте.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца галантамина гидробромида.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика галантамина на хроматограмме раствора стандартного образца галантамина гидробромида («Количественное определение»).
3. Качественная реакция. К 10 мг субстанции в фарфоровой чашке прибавляют 0,1 мл раствора молибдата аммония в концентрированной серной кислоте, должно появиться синевато-зелёное окрашивание.
4. Качественная реакция. Раствор субстанции 2 % должен давать характерную реакцию Б на бромиды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
ИСПЫТАНИЯ
Удельное вращение. От –88 до –95 в пересчёте на сухое вещество (2 % водный раствор, ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 100 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС«Степень окраски жидкостей», метод 2).
рН раствора. От 4,5 до 6,5 (2 % раствор, ОФС «Ионометрия»,метод 3).
Родственные примеси
1. Энантиомерная чистота (примесь F)
Определение проводят методом капиллярного электрофореза (ОФС «Капиллярный электрофорез»).
Растворы используют свежеприготовленными.
Буферный электролит. Растворяют 8,9 г динатрия гидрофосфата дигидрата в 900 мл воды и доводят рН раствора до 3,0 фосфорной кислотой концентрированной. В мерной колбе вместимостью 1000 мл доводят объём раствора водой до метки.
Разделяющий буферный раствор. Растворяют 0,196 г α-циклодекстрина в 10,0 мл буферного электролита и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Раствор для проверки разделительной способности электрофоретической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца рацемической смеси галантамина, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Контрольный раствор. Фильтруют воду через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Примечание
Примесь F: (4aR,6S,8aR)-11-метил-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол [60384-53-4].
Электрофоретические условия
| Капилляр | плавленый кварц без покрытия, эффективная длина около 50 см, внутренний диаметр 75 мкм; |
| Температура капилляра | 20 °С; |
| Прекондиционирование капилляра | 5 мин вода при 137,9 кПа;
5 мин разделяющий буферный раствор при 137,9 кПа; |
| Детектор | спектрофотометрический, 214 нм; |
| Инъекция | 4 сек при 3,45 Па; |
| Напряжение | 15 кВ; |
| Время разделения | 35 мин. |
Относительное время удерживания соединений. Галантамин – 1 (около 18 мин); примесь F – около 1,05.
Пригодность электрофоретической системы. На электрофореграмме раствора для проверки разделительной способности электрофоретической системы разрешение между пиками галантамина и примеси F должно быть не менее 2,5.
Допустимое содержание примесей. На электрофореграмме испытуемого раствора площадь пика примеси F не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 % ).
2. Примеси А, Е
Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в субстанции, получаемой из лекарственного растительного сырья.
Подвижная фаза А (ПФА). В мерной колбе вместимостью 1000 мл растворяют 3,15 г аммония формиата в 900 мл воды, доводят значение рН муравьиной кислотой безводной до 3,8. и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Смесь растворителей. ПФБ—ПФА 100:900.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 12 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл смеси растворителей и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора смесью растворителей до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора смесью растворителей до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 5 мг фармакопейного стандартного образца галантамина, полученного из лекарственного растительного сырья, для проверки пригодности системы, содержащего примеси А и Е, в 5,0 мл смеси растворителей.
Примечание
Примесь А: (4aS,8aS)-11-метил-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-он [510-77-0].
Примесь E: (4aS,6R,8aS)-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол [41303-74-6].
Хроматографические условия
| Колонка | 25 × 0,46 см, силикагель октилсилильный для хроматографии, 5 мкм; |
| Температура колонки | 30 °С; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 287 нм; |
| Объём пробы | 10 мкл. |
Режим хроматографирования
|
Время, мин |
ПФА, % |
ПФБ, % |
|
0–5 |
95 |
5 |
|
5–20 |
95 → 80 |
5 → 20 |
|
20–23 |
80 → 50 |
20 → 50 |
|
23–31 |
50 → 20 |
50 → 80 |
|
31–35 |
20 |
80 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения А и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Галантамин – 1 (около 12 мин); примесь Е – около 0,8; примесь А – около 1,5.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А и Е используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу галантамина, полученного из лекарственного растительного сырья, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между галантамином и примесью Е должно быть не менее 5,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика примеси А не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,15 %);
— площадь пика примеси Е не должна быть более чем в 6 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,6 %);
— площадь пика любой другой примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1 %);
— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать восьмикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,8 %).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05 %).
3. Примеси C, D
Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в субстанции, получаемой синтетическим способом.
Подвижная фаза А (ПФА). В мерной колбе вместимостью 1000 мл растворяют 0,79 г динатрия гидрофосфата дигидрата и 2,46 г натрия дигидрофосфата безводного в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. К 950 мл полученного раствора прибавляют 50 мл метанола.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Смесь растворителей. В мерной колбе вместимостью 1000 мл доводят 50 мл метанола водой до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 50 мл смеси растворителей и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора смесью растворителей до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора смесью растворителей до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 2,5 мг фармакопейного стандартного образца галантамина, полученного синтетическим способом, для проверки пригодности системы, содержащего примеси С и D, в 5,0 мл смеси растворителей.
Примечание
Примесь C: (4aS,6R,8aS)-11-метил-3-метокси-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол [21133-52-8].
Примесь D: (4aS,8aS)-11-метил-3-метокси-9,10,11,12-тетрагидро-4aH-[1]бензофуро[3a,3,2-ef][2]бензазепин [664995-65-7].
Хроматографические условия
| Колонка | 10 × 0,46 см, силикагель октадецилсилильный, 3,5 мкм; |
| Температура колонки | 55 °С; |
| Скорость потока | 1,5 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 230 нм; |
| Объём пробы | 20 мкл. |
Режим хроматографирования
|
Время, мин |
ПФА, % |
ПФБ, % |
|
0–6 |
100 |
0 |
|
6–20 |
100 → 95 |
0 → 5 |
|
20–35 |
95 → 85 |
5 → 15 |
|
35–50 |
85 → 80 |
15 → 20 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Галантамин – 1 (около 16 мин); примесь С – около 0,8; примесь D – около 2,1.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей С и D используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу галантамина, полученного синтетическим способом, для проверки пригодности системы.
Пригодность хроматографической системы .На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности разрешение (RS) между пиками галантамина и примеси С должно быть не менее 4,5.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика примеси С не должна превышать 0,8 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,4 %);
— площадь пика примеси D не должна превышать 0,8 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,4 %);
— площадь пика любой другой примеси должна быть не более 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,1 %);
— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 1,0 %).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05 %).
Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Палладий. Не более 0,001 %. Определение проводят методом ААС (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия») в субстанции, получаемой синтетическим способом.
Испытуемый раствор. Растворяют 1,0 г субстанции в 20 мл азотной кислоты концентрированной и выдерживают 1 ч. Упаривают на водяной бане под вытяжкой досуха. Прибавляют 0,125 мл азотной кислоты концентрированной, 0,375 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и 2 мл воды. Осторожно нагревают до растворения остатка и выдерживают до охлаждения. Доводят объём раствора водой до 10,0 мл.
Калибровочные растворы. Готовят калибровочные растворы, содержащие 2 мкг/мл, 1 мкг/мл и 0,2 мкг/мл палладия путём доведения соответственно 2 мл, 1 мл и 0,2 мл стандартного раствора палладия 20 мкг/мл до 20,0 мл.
Источник излучения. Палладиевая лампа с полым катодом.
Длина волны. 247,6 нм.
Определяют эффективные значения атомной абсорбции испытуемого раствора и калибровочных растворов. По калибровочной прямой рассчитывают концентрацию палладия в субстанции.
Сульфаты. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфаты», метод 1). Растворяют 0,1 г субстанции в 10 мл воды.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
*Бактериальные эндотоксины. Не более 17,5 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
*Пирогенность. Субстанция должна быть апирогенной (ОФС «Пирогенность»). Тест-доза: 1 мг субстанции в 2 мл натрия хлорида раствора 0,9 % на 1 кг массы кролика.
Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях, описанных в пункте 2 или 3 показателя «Родственные примеси», в зависимости от способа получения субстанции.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в смеси растворителей и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца галантамина гидробромида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца галантамина гидробромида, растворяют в смеси растворителей и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца галантамина гидробромида и испытуемый раствор.
Содержание галантамина гидробромида C17H21NO3·HBr в субстанции в процентах в пересчёте на сухое вещество (
) вычисляют по формуле:
| где | S1 | – | площадь пика галантамина на хроматограмме испытуемого раствора; |
| S0 | – | площадь пика галантамина на хроматограмме стандартного раствора; | |
| а1 | – | навеска субстанции, мг; | |
| а0 | – | навеска фармакопейного стандартного образца галантамина гидробромида, мг; | |
| P | – | содержание галантамина гидробромида в фармакопейном стандартном образце галантамина гидробромида, %; | |
| W | – | потеря в массе при высушивании, %. |
ХРАНЕНИЕ
В плотно укупоренной упаковке.
*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.