ФС.2.1.0391. Гадобутрол моногидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Гадобутрол моногидрат	ФС.2.1.0391
Гадобутрол
Gadobutrolum monohydricum	Вводится впервые

 

C18H31GdN4O9·H2O	М.м. 622,73
[770691-21-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2,2′,2»-[10-((1RS,2SR)-1,3,4-Тригидроксибут-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил]триацетат гадолиния(III) моногидрат.

Cодержит:

— не менее 97,5 % и не более 102,5 % гадобутрола C₁₈H₃₁GdN₄O₉ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество;

— не менее 98,0 % и не более 102,0 % гадолиния Gd в пересчёте на безводный и свободный от остаточных органических растворителей гадобутрол.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

*Проявляет полиморфизм, гигроскопичен.

Растворимость. Легко растворим в воде, практически нерастворим в этаноле безводном и гептане.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца гадобутрола моногидрата. Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец гадобутрола моногидрата по отдельности растворяют в 0,5 мл воды, прибавляют по 5 мл этанола безводного, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика гадобутрола моногидрата на хроматограмме раствора стандартного образца гадобутрола моногидрата (раздел «Родственные примеси»).

3. Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно-связанной плазмой. Величина эмиссии испытуемого раствора при длине волны 226,11 нм должна быть одного порядка с величиной эмиссии стандартного раствора, содержащего 1 мг/мл иттрия (раздел «Количественное определение». Гадолиний).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От –0,05 до +0,05 в пересчёте на безводное вещество (30 % раствор субстанции, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 6 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС«Степень окраски жидкостей», метод 2).

pН раствора. От 5,5 до 6,8 (1 % раствор субстанции, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Для приготовления растворов используют подходящую пластиковую посуду. Все растворы хранят при 10 °С не более 42 ч.

Раствор муравьиной кислоты. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 900 мл воды, доводят значение pH до 3,6 смесью муравьиная кислота безводная—вода 1:1.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—раствор муравьиной кислоты 5:995.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 1 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца гадобутрола для идентификации пика, содержащего примесь С, и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора ПФА до метки.

Примечание

Примесь С: 2,2′,2»-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триацетат гадолиния(III).

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель фенилгексилсилильный эндкепированный для хроматографии, 100 Å, 3 мкм;
Температура колонки	50 °С;
Температура образца	10 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	детектор заряженных аэрозолей, 100 пА;
Объём пробы	40 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0-15	100	0
15-30	100 → 75	0 → 25
30–35	75 → 100	25 → 0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Гадобутрол – 1 (около 11 мин); примесь С – около 1,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси С используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу гадобутрола для идентификации пика и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси С и гадобутрола должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика гадобутрола должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,6 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,03 %).

Свободный гадолиний. Не более 0,01 % в пересчёте на безводное вещество. Определение проводят методом титриметрии.

Буферный раствор. Растворяют 50,0 г натрия ацетата в 10,0 мл уксусной кислоты ледяной, разбавляют водой до 800 мл, доводят значение рН до 5,00 натрия гидроксида раствором 0,1 М или уксусной кислотой ледяной, количественно переносят раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор индикатора. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 30,0 мл буферного раствора, прибавляют 3,0 мл ксиленолового оранжевого раствора 0,05 % и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор гадолиния сульфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 93,5 мг гадолиния сульфата октагидрата, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 5,0 мл раствора гадолиния сульфата и 30 мл воды, обрабатывая ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 10,0 мл раствора индикатора и доводят значение pH до 5,0 хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М.

Стандартный раствор. Готовят так же, как и испытуемый раствор, но без навески субстанции.

Раствор натрия эдетата 0,00025 М. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают натрия эдетата раствора 0,1 М и доводят объём раствора водой до метки.

Испытуемый и стандартный растворы титруют 0,00025 М раствором натрия эдетата. Конечную точку титрования определяют спектрофотометрически (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Используют автотитратор, снабжённый спектрофотометрическим детектором при длине волны 572±2 нм.

Содержание свободного гадолиния определяют по разнице объёмов титранта, израсходованного на титрование испытуемого и стандартного растворов.

1 мл 0,00025 М раствора натрия эдетата соответствует 0,03931 мг гадолиния.

Вода. От 2,0 % до 7,0 % (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции и испаритель при температуре 220 °С.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 2).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 26 ЕЭ на 1 г гадобутрола (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1. Гадобутрол. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси», и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор стандартного образца гадобутрола моногидрата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 50 мг фармакопейного стандартного образца гадобутрола моногидрата, растворяют в ПФА и доводят объём раствора ПФА до метки.

Хроматографические условия

Детектор

спектрофотометрический, 195 нм.

Хроматографируют раствор стандартного образца гадобутрола моногидрата и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца гадобутрола моногидрата:

— фактор асимметрии пика (A_S) гадобутрола должен быть от 0,8 до 1,5;

— относительное стандартное отклонение площади пика гадобутрола должно быть не более 2,0 % (6 определений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гадобутрола, должна составлять не менее 8000 теоретических тарелок.

Содержание гадобутрола C₁₈H₃₁GdN₄O₉ в субстанции в процентах в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (X) вычисляют по формуле:

где		–	площадь пика гадобутрола на хроматограмме испытуемого раствора;
		–	площадь пика гадобутрола на хроматограмме раствора стандартного образца гадобутрола моногидрата;
		–	навеска субстанции, мг;
		–	навеска фармакопейного стандартного образца гадобутрола моногидрата, мг;
		–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
		–	содержание гадобутрола в фармакопейном стандартном образце гадобутрола моногидрата, %.

2. Гадолиний. Определение проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия»).

Примечание – В качестве стандартных растворов иттрия и гадолиния используют готовые стандартные растворы с аттестованным значениями концентрации соответствующих элементов.

Раствор модификатора. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 100,0 мл иттрия стандартного раствора 1 г/л, прибавляют 50 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 150 мл воды, прибавляют 7,5 мл раствора модификатора, 2 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

Калибровочные растворы гадолиния. В мерные колбы вместимостью 50 мл помещают гадолиния стандартный раствор 1 мкг/мл в количестве 2 мл, 2,5 мл и 3 мл, прибавляют по 1,5 мл раствора модификатора, по 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки, получая растворы с содержанием гадолиния 0,08 мкг/мл; 0,09 мкг/мл; и 0,1 мкг/мл соответственно.

Контрольный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,5 мл раствора модификатора, прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

Условия испытания

Атомизатор	индуктивно связанная плазма;
Длина волны	217,07 нм, 217,77 нм, 219,10 нм, 226,11 нм (гадолиний); 224,31 нм (иттрий).

Определяют эмиссию контрольного, калибровочных и испытуемого растворов. Для каждого раствора проводят не менее 5 измерений.

Строят калибровочную кривую, откладывая по оси абсцисс концентрацию в мг/мл, а по оси ординат – значения эмиссии. Определяют концентрацию гадолиния в испытуемом растворе по калибровочной кривой, используя средние значения эмиссии, полученные при разных длинах волн.

Содержание гадолиния в субстанции в процентах в пересчёте на безводный и свободный от остаточных органических растворителей гадобутрол (Х) вычисляют по формуле:

где		–	концентрация гадолиния в испытуемом растворе, определенная по калибровочной кривой, мг/мл;
		–	навеска субстанции, мг;
		–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте в герметично укупоренной упаковке.

 

*Приводится для информации.