ФС.2.1.0435. Кетоконазол

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Кетоконазол	ФС.2.1.0435
Кетоконазол
Ketoconazolum	Вводится впервые

 

C26H28Cl2N4O4	М.м. 531,43
[65277-42-1]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-Ацетил-4-(4-{[(2RS,4SR)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)пиперазин.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % кетоконазола C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, растворим в метаноле, умеренно растворим в спирте 96 % и практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кетоконазола.

2. ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). Аммония ацетат—диоксан—метанол 20:40:40.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 30 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца кетоконазола. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 30 мг фармакопейного стандартного образца кетоконазола, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 30 мг фармакопейного стандартного образца кетоконазола, 30 мг фармакопейного стандартного образца эконазола нитрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (30 мкг), раствора стандартного образца кетоконазола (30 мкг) и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (30 мкг кетоконазола и 30 мкг эконазола нитрата). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, помещают в камеру, насыщенную парами йода, до появления зон адсорбции и просматривают в видимом свете.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться 2 разделённые зоны адсорбции.

Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции кетоконазола на хроматограмме раствора стандартного образца кетоконазола.

3. Качественная реакция. В фарфоровом тигле смешивают 30 мг субстанции и 0,3 г натрия карбоната безводного, нагревают на открытом огне в течение 10 мин, охлаждают, растворяют сухой остаток в 5 мл азотной кислоты разведённой 12,5 % и фильтруют. Полученный фильтрат должен давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 148 до 152 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Угол вращения. От –0,10° до +0,10° в пересчёте на сухое вещество (раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор субстанции 10 % в метиленхлориде должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY₄ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие кетоконазол, используют свежеприготовленными.

Раствор тетрабутиламмония гидросульфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 3,4 г тетрабутиламмония гидросульфата, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—раствор тетрабутиламмония гидросульфата 50:950.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил—раствор тетрабутиламмония гидросульфата 500:500.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца кетоконазола и 2,5 мг фармакопейного стандартного образца лоперамида гидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора метанолом до метки.

Хроматографические условия

Колонка	100 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–10	100 → 0	0 → 100
10–15	0	100
15–20	0 → 100	100 → 0
20–25	100	0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Кетоконазол – 1 (около 6 мин); лоперамид – около 1,3.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика кетоконазола должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками кетоконазола и лоперамида должно быть не менее 15.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 70 мл смеси уксусная кислота безводная—метилэтилкетон 1:7 и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 26,57 мг кетоконазола C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.