ФС.2.1.0605. Йопромид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Йопромид	ФС.2.1.0605
Йопромид
Iopromidum	Вводится впервые

 

C18H24I3N3O8	М.м. 791,11
[73334-07-3]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N1,N3-Бис[(2RS)-2,3-дигидроксипропил]-2,4,6-трииод-N1-метил-5-(2-метоксиацетамидо)бензол-1,3-дикарбоксамид.

Содержит не менее 97,0 % и не более 102,5 % йопромида C₁₈H₂₄I₃N₃O₈ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до светло-жёлтого цвета порошок.

*Смесь диастереоизомеров и атропоизомеров.

Растворимость. Легко растворим в воде и диметилсульфоксиде, практически нерастворим в спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в  средней  инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца йопромида.

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 16,5 г субстанции в 20 мл воды, свободной от диоксида углерода, приготовленный при нагревании на водяной бане при температуре не выше 70 °С, после охлаждения должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень  опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B_6, BY₆, или Y₆, (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН. От 5,2 до 6,5 (раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Примесь А и первичные ароматичные амины. Не более 0,01 %. Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Все растворы защищают от действия света, все временные параметры являются критическими для результатов испытания. Испытуемый и контрольный растворы и раствор стандартного образца примеси А йопромида должны обрабатываться параллельно.

Раствор нафтилэтилендиамина дигидрохлорида. Растворяют 10 мг нафтилэтилендиамина дигидрохлорида в смеси 3,0 мл воды и 7,0 мл пропиленгликоля.

Раствор сульфаминовой кислоты. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 80,0 г сульфаминовой кислоты, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,5 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 20 мл воды и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси А йопромида. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца примеси А йопромида (5-амино-N1,N3-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-N1-метилбензол-1,3-дикарбоксамид [154361-51-0]) растворяют в 5,0 мл воды. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и прибавляют 18,0 мл воды.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 20,0 мл воды.

Испытуемый раствор, раствор стандартного образца примеси А йопромида и раствор сравнения охлаждают на ледяной бане в течение 5 мин. К каждому раствору прибавляют 1,0 мл хлористоводородной кислоты 25 % и охлаждают на ледяной бане в течение 5 мин. К растворам прибавляют по 1,0 мл натрия нитрита раствора 2 %, встряхивают, охлаждают на ледяной бане в течение 5 мин, прибавляют 0,5 мл раствора сульфаминовой кислоты и встряхивают в течение 5 мин периодически, открывая колбы для выхода выделяющегося газа. К каждому раствору прибавляют по 1,0 мл раствора нафтилэтилендиамина дигидрохлорида, встряхивают, охлаждают до комнатной температуры, выдерживают в течение 10 мин и доводят объёмы растворов водой до метки. Растворы дегазируют на ультразвуковой бане в течение 1 мин.

Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора стандартного образца примеси А йопромида на спектрофотометре при длине волны 495 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм относительно раствора сравнения не позднее чем через 5 мин после приготовления.

Испытание действительно, если поглощение раствора стандартного образца примеси А йопромида не менее 0,08.

Поглощение испытуемого раствора не должно превышать поглощение раствора стандартного образца примеси A йопромида.

2. Примесь В. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворитель. Вода—Метанол 50:50.

Подвижная фаза (ПФ). Хлороформ—метанол—вода 6:59:900. К смеси 6 г хлороформа и 59 г метанола прибавляют небольшими порциями 900 мл воды и перемешивают до получения гомогенного раствора (в течение не менее 2 ч).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 40 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,5 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 40 мг фармакопейного стандартного образца йопромида, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь В: 5-ацетамидо-N1,N3-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-N1-метилбензол-1,3-дикарбоксамид [76350-28-2].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	20 °С;
Скорость потока	1,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	50 мин.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Изомер Z₂ йопромида – 1 (около 34 мин); изомер Y₁ примеси В – около 0,28; изомер Y₂ примеси В – около 0,31.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков изомеров Y₁, Y₂ примеси В используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу йопромида.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны быть видны 2 пика изомеров примеси В.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей пиков изомеров Y₁ и Y₂ примеси В не должна превышать сумму площадей 2 основных пиков на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,5 %).

3. Другие примеси. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄.

Растворитель. Метанол—вода 50:50.

Раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,70 г железа хлорида гексагидрата, растворяют в хлористоводородной кислоте разведённой 7,3 % и доводят тем же растворителем до метки. Раствор хранят в холодильнике.

Раствор Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3,50 г калия феррицианида, растворяют в небольшом количестве воды и доводят тем же растворителем до метки. Раствор готовят непосредственно перед использованием.

Раствор В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 г натрия арсенита, растворяют в 30 мл натрия гидроксида растворе 1 М при температуре 0 °С и прибавляют 65 мл хлористоводородной кислоты разведённой 7,3 %. Раствор хранят в холодильнике.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 г субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения А и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения В. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора сравнения А и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения Г. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения А и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца йопромида для проверки пригодности хроматографической системы (содержит примеси В и Е) в 50 мкл растворителя.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы, содержащей примеси В, С, D, F. Растворяют содержимое флакона с фармакопейным стандартным образцом йопромида для проверки пригодности хроматографической системы (содержит примеси В, С, D, F) в 50 мкл растворителя.

Реактив для детектирования. Раствор В—раствор Б—раствор А 1:5:5. Раствор готовят непосредственно перед использованием.

Примечание

Примесь В: 5-ацетамидо-N1,N3-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-N1-метилбензол-1,3-дикарбоксамид [76350-28-2].

Примесь С: 5-(2-гидроксиацетамидо)-N1,N3-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-N1-метилбензол-1,3-дикарбоксамид [154361-52-1].

Примесь D: 5-[N-(2-гидрокси-3-{3-[(2,3-дигидроксипропил)(метил)карбамоил]-2,4,6-трииод-5-(2-метоксиацетамидо)бензамидо}пропил)-2-метоксиацетамидо]-N1,N3-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-N1-метилбензол-1,3-дикарбоксамид [154361-55-4].

Примесь Е: (2-гидрокси-3-{3-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-2,4,6-трииод-N-метил-5-(2-метоксиацетамидо)бензамидо}пропил){3-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-2,4,6-трииод-5-(3-метокси-2-оксопропил)бензоат} [154397-78-1].

Примесь F: N1-{[2-(гидроксиметил)-2-метил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-N3-(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-N1-метил-5-(2-метоксиацетамидо)бензол-1,3-дикарбоксамид [154361-54-3].

Методика 1

Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор 13,5 М—вода—диоксан 4:15:85.

На линию старта хроматографической пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора (200 мкг), раствора сравнения Б (1 мкг), раствора сравнения Г (0,2 мкг) и раствора для проверки пригодности хроматографической системы, (содержащей примеси В и Е). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт подвижной фазы пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 120 °С в течение 30 мин, выдерживают в УФ-свете при длине волны 254 нм в течение 2–5 мин до появления основных зон адсорбции жёлтого цвета, опрыскивают реактивом для детектирования и немедленно просматривают при видимом свете.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (содержащей примеси В и Е) должны обнаруживаться 3 раздельные зоны адсорбции в следующей последовательностями по возрастанию R_f: примесь В, йопромид, примесь Е.

Фактор удерживания соединений (R_f). Йопромид – около 0,34; примесь В – около 0,26; примесь Е – около 0,41.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси Е по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,5 %).

На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции любой другой примеси по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Г (не более 0,10 %).

Зону адсорбции примеси В не учитывают.

Методика 2

Подвижная фаза (ПФ). Муравьиная кислота безводная—вода—метанол—хлороформ 2:6:32:62.

На линию старта хроматографической пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора (200 мкг), раствора сравнения А (2 мкг), раствора сравнения Б (1 мкг), раствора сравнения В (0,4 мкг), раствора сравнения Г (0,2 мкг) и раствора для проверки пригодности хроматографической системы, содержащей примеси В, С, D, F. Пластинку с нанесёнными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 120 °С в течение 30 мин и немедленно просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм. Затем пластинку помещают на 30 мин в камеру, насыщенную парами аммиака, сушат в струе воздуха в течение 10 мин, выдерживают в УФ-свете при длине волны 254 нм в течение 2–5 мин до появления основных зон адсорбции жёлтого цвета, опрыскивают реактивом для детектирования и немедленно просматривают при видимом свете.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы, содержащей примеси В, С, D, F, должны обнаруживаться 5 раздельных зон адсорбции в следующей последовательностями по возрастанию R_f: примесь С, примесь D, примесь В, йопромид, примесь F.

Фактор удерживания соединений (R_f). Йопромид – около 0,43; примесь С – около 0,23; примесь D – около 0,29; примесь В – около 0,36; примесь F – около 0,71.

На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси D по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0 %).

На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси С по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,5 %).

На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси F по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,2 %).

Любая другая зона адсорбции по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Г (не более 0,10 %).

Зону адсорбции примеси В не учитывают.

Изомерный состав. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Количественное определение».

Суммарное содержание изомеров E₁ и Z₁ йопромида (X₁) и изомеров E₂ и Z₂ йопромида (X₂) в субстанции в процентах вычисляют по формулам:

где		–	площадь пика изомера E1 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора;
		–	площадь пика изомера Z1 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора;
		–	площадь пика изомера E2 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора;
		–	площадь пика изомера Z2 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора.

Допустимое содержание изомеров:

— суммарное содержание изомеров E₁ и Z₁ от 40,0 % до 51,0 %;

— суммарное содержание изомеров E₂ и Z₂ от 49,0 % до 60,0 %.

Йод. Около 2,0 г субстанции помещают в пробирку с притёртой пробкой, растворяют в 20 мл воды, прибавляют 2 мл серной кислоты разведённой 9,8 %, 2 мл толуола и встряхивают. Слой толуола должен оставаться бесцветным.

Йодиды. Не более 0,0002 %. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Испытуемый раствор. Растворяют 10,0 г (точная навеска) субстанции в 50 мл воды, свободной от диоксида углерода, доводят рН раствора до 3–4, прибавляя 0,15 мл серной кислоты раствора 0,05 М. Полученный раствор титруют потенциометрически 0,001 М раствором серебра нитрата. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»), с использованием серебряного электрода в качестве индикаторного и хлорсеребряного электрода сравнения.

На титрование должно израсходоваться не более 0,15 мл 0,001 М раствора серебра нитрата.

Вода. Не более 1,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 1,0 ЕЭ на 1 г йопромида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Примесь В» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца йопромида. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 40 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца йопромида, растворяют в 15 мл растворителя и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации изомеров. В герметичной ёмкости нагревают 2 мл раствора стандартного образца йопромида при температуре 120 °С в течение 15 мин.

Хроматографируют раствор стандартного образца йопромида, раствор для идентификации изомеров и испытуемый раствор.

Идентификация изомеров. Два основных пика на хроматограмме раствора стандартного образца йопромида принадлежат изомерам Z₁ и Z₂ йопромида. Два пика, которые на хроматограмме раствора для идентификации пиков имеют больший размер, чем на хроматограмме раствора стандартного образца йопромида, принадлежат изомерам E₁ и E₂ йопромида.

Относительное время удерживания соединений. Изомер йопромида Z₂ (около 34 мин); йопромида изомер E₁ – около 0,70; йопромида изомер E₂ – около 0,75; йопромида изомер Z₁ –около 0,85.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца йопромида разрешение (R_s) между пиками изомеров Z₁ и Z₂ йопромида на хроматограмме должно быть не менее 2,0.

Содержание йопромида С₁₈Н₂₄I₃N₃O₈ в субстанции в процентах в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (Х) вычисляют по формуле:

где		–	сумма площадей пиков изомеров E1, E2, Z1, и Z2 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора;
		–	сумма площадей пиков изомеров E1, E2, Z1, и Z2 йопромида на хроматограмме раствора стандартного образца йопромида;
		–	навеска субстанции, мг;
		–	навеска фармакопейного стандартного образца йопромида, мг;
	P	–	содержание йопромида в фармакопейном стандартном образце йопромида, %;
	W	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.