ФС.2.1.0446. Лефлуномид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Лефлуномид	ФС.2.1.0446
Лефлуномид
Leflunomidum	Вводится впервые

 

C12H9F3N2O2	М.м. 270,21
[75706-12-6]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

5-Метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-карбоксамид.

Cодержит не менее 97,0 % и не более 103,0 % лефлуномида C₁₂H₉F₃N₂O₂  в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в метаноле, растворим в спирте 96 %, умеренно растворим в метиленхлориде, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца лефлуномида. Субстанцию и фармакопейный стандартный образец предварительно высушивают при температуре 130 °С в течении 10 мин.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика лефлуномида на хроматограмме раствора стандартного образца лефлуномида (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 164 до 168 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все испытания выполняют в месте, защищённом от прямого света, используя свежеприготовленные растворы.

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 5 мл триэтиламина, растворяют в 650 мл воды и доводят значение рН фосфорной кислотой до 3,4.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 350:650.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объём раствора ПФ до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 125 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 12,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора А и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца лефлуномида для идентификации пиков, содержащего примеси В и С, растворяют в 2 мл ПФ при обработке ультразвуком в течение 10 мин.

Примечание

Примесь А: 4-(Трифторметил)анилин [455-14-1].

Примесь В: (2Z)-3-Гидрокси-N-[4-(трифторметил)фенил]-2-цианобут-3-енамид [163451-81-8].

Примесь С: 5-Метил-N-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-карбоксамид [61643-23-0].

Хроматографические условия

Колонка	125 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика лефлуномида.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси А, раствор сравнения, испытуемый раствор А и испытуемый раствор Б.

Относительное время удерживания соединений. Лефлуномид – 1 (около 25 мин); примесь В – около 0,2; примесь А – около 0,4; примесь С – около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу лефлуномида и хроматограмму раствора для проверки пригодности системы для идентификации пиков примесей В и С.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси С и лефлуномидом должно быть не менее 3,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора А:

— площадь пика примеси В не должна превышать трёхкратную площадь пика лефлуномида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика лефлуномида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей, кроме примеси В, не должна превышать двукратную площадь пика лефлуномида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %).

На хроматограмме испытуемого раствора Б. Площадь пика примеси А не должна  превышать площадь пика лефлуномида на хроматограмме раствора стандартного образца примеси А (не более 0,01 %).

На хроматограмме испытуемого раствора А не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика лефлуномида на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают (в вакууме) до постоянной массы 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 60 °С.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца лефлуномида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца лефлуномида, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца лефлуномида и испытуемый раствор А.

Содержание лефлуномида C₁₂H₉F₃N₂O₂ в субстанции в пересчёте на сухое вещество в процентах () вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика лефлуномида на хроматограмме испытуемого раствора А;
	S0	–	площадь пика лефлуномида на хроматограмме раствора стандартного образца лефлуномида;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска фармакопейного стандартного образца лефлуномида, мг;
	P	–	содержание лефлуномида в фармакопейном стандартном образце лефлуномида, %;
	W	–	потеря в массе при высушивании, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.