ФС.2.1.0125. Лозартан калия

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Лозартан калия	ФС.2.1.0125
Лозартан
Losartanum kalicum	Взамен ФС.2.1.0125.18

 

C22H22ClKN6O	М.м. 461,00
[124750-99-8]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

5-(4′-{[2-Бутил-5-(гидроксиметил)-4-хлор-1H-имидазол-1-ил]метил}[1,1′-бифенил]-2-ил)-1H-тетразол-1-ид калия.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % лозартана калия C₂₂H₂₂ClKN₆O в пересчёте на сухое вещество.

Производителям лозартана необходимо проводить оценку риска образования N-нитрозаминов и загрязнения ими в процессе производства. При выявлении потенциального риска процесс производства должен быть изменён, чтобы исключить или минимизировать загрязнение.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Гигроскопичен. Обладает полиморфизмом.

Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле, умеренно растворим в 2-пропаноле, мало растворим в ацетонитриле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца лозартана калия.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах метанола, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. Качественная реакция. Растворяют 25 мг субстанции в 3 мл воды. Раствор должен давать реакцию А на калий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 °С не более суток.

Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,0 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 15 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём метанолом до метки.

Раствор стандартного образца примеси D. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3,0 мг фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,5 мл полученного раствора и доводят объём метанолом до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 6 мг трифенилметанола (примесь G), растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём метанолом до метки. В 1,0 мл полученного раствора растворяют с использованием ультразвуковой бани содержимое флакона фармакопейного стандартного образца лозартана для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси J, K, L и M.

Примечание

Примесь D: 2-бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбальдегид.

Примесь G: трифенилметанол.

Примесь J: [(2-бутил-1-{[2′-(1H-тетразол-5-ил)-1,1′-бифенил-4-ил]метил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)метил]ацетат.

Примесь K: 2-бутил-1-{[2′-(1H-тетразол-5-ил)-1,1′-бифенил-4-ил]метил}-4-хлор-1H-имидазол-5-карбальдегид.

Примесь L: {2-бутил-1-[(2′-{1-[(2-бутил-1-{[2′-(1H-тетразол-5-ил)-1,1′-бифенил-4-ил]метил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)метил]-1H-тетразол-5-ил}-1,1′-бифенил-4-ил)метил]-4-хлор-1H-имидазол-5-ил}метанол.

Примесь M: {2-бутил-1-[(2′-{2-[(2-бутил-1-{[2′-(1H-тетразол-5-ил)-1,1′-бифенил-4-ил]метил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)метил]-2H-тетразол-5-ил}-1,1′-бифенил-4-ил)метил]-4-хлор-1H-имидазол-5-ил}метанол.

Условия хроматографирования

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	35 °С;
Скорость потока	1,3 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–5	75	25
5–30	75 → 10	25 → 90
30–40	10	90
40–45	10 → 75	90 → 25

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси D, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Лозартан – 1 (около 14 мин); примесь D – около 0,9; примесь J – около 1,4; примесь K – около 1,5; примесь L – около 1,6, примесь М – около 1,75; примесь G – около 1,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей G, J, K, L и M используют хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу лозартана для проверки пригодности хроматографической системы. Для идентификации пика примеси D используют хроматограмму раствора стандартного образца примеси D.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примесей М и G должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси D не должна превышать площадь соответствующего пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (не более 0,15 %);

— площадь пика каждой из примесей J, K, L и M не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,30 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 %. (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

N-нитрозамины. Определение проводят в соответствии с ОФС «Примеси  N-нитрозаминов».

Допустимое содержание примесей:

— N-нитрозодиметиламин (НДМА) – не более 0,300 мкг/г;

— N-нитрозодиэтиламин (НДЭА) – не более 0,082 мкг/г.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 5). Растворяют 2,0 г субстанции в 20 мл смеси равных объёмов спирта 96 % и воды.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Подвижная фаза: ПФБ—ПФА 400:600.

Растворитель. Метанол—вода 400:600.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём растворителем до метки.

Раствор стандартного образца лозартана калия. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца лозартана калия, растворяют в растворителе и доводят объём растворителем до метки.

Хроматографические условия

Детектор

спектрофотометрический, 254 нм.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца лозартана калия:

— фактор асимметрии пика (A_S) лозартана должен быть не более 1,4;

— относительное стандартное отклонение площади основного пика должно быть не более 0,5 % (6 введений).

Содержание лозартана калия C₂₂H₂₂ClKN₆O в субстанции в пересчёте на сухое вещество в процентах () вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика лозартана на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	—	площадь пика лозартана на хроматограмме раствора стандартного образца лозартана калия;
	а1	—	навеска субстанции, мг;
	а0	—	навеска фармакопейного стандартного образца лозартана калия, мг;
	W	—	потеря в массе при высушивании субстанции, %;
	P	—	содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце лозартана калия, %.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке.

 

*Приводится для информации.