ФС.2.1.0128. Мельдоний дигидрат
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Мельдоний дигидрат | ФС.2.1.0128 |
| Мельдоний | |
| Meldonium dihydricum | Взамен ФС.2.1.0128.18 |
|
|
|
| C6H14N2O2·2H2O |
М.м. 182,22 |
| [86426-17-7] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
3-(2,2,2-Триметилгидразин-2-ий-1-ил)пропаноат дигидрат.
Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % мельдония С6Н14N2O2 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Бесцветные или белые кристаллы, белый или почти белый кристаллический порошок со слабым запахом.
*Очень гигроскопичен.
Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в метаноле и в спирте 96 %, практически нерастворим в хлороформе.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца мельдония дигидрата.
2. Качественная реакция. Растворяют 50 мг субстанции в 3 мл воды, прибавляют 1 мл реактива Драгендорфа и перемешивают; должен образоваться осадок оранжевого цвета.
ИСПЫТАНИЯ
Температура плавления. От 85 до 90 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
рН раствора. От 7,5 до 8,3 для субстанции, предназначенной для приготовления лекарственных препаратов для парентерального применения; от 7,5 до 9,0 для субстанции, предназначенной для приготовления препаратов для перорального применения (10 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). Гептафтормасляная кислота—вода для хроматографии 1:999.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Гептафтормасляная кислота—метанол 1:999.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца каждой из примесей A, B, C, D, E и F, растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,5 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.
Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.
Примечание
Примесь А: триметиламмония бромид [2840-24-6].
Примесь В: 1,1,1-триметилгидразин-1-ия бромид [34810-18-9].
Примесь С: 1,1,1-триметил-2-(3-метокси-3-оксопропил)гидразин-1-ия бромид [106966-25-0].
Примесь D: 1,1,1-триметил-2-(3-оксо-3-этоксипропил)гидразин-1-ия бромид [76144-84-8].
Примесь Е: 1,1,1-триметил-2-[3-оксо-3-(пропан-2-илокси)пропил]гидразин-1-ия бромид [1093122-25-8].
Примесь F: 1,1-диметил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ий-3-олат [60250-35-3].
Хроматографические условия
| Колонка | 3,0 × 150 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 3,5 мкм; |
| Температура колонки | 25 °С; |
| Скорость потока | 0,2 мл/мин; |
| Детектор | квадрупольный тандемный масс-спектрометрический (МС/МС); |
| Объём пробы | 20 мкл. |
Режим хроматографирования
|
Время, мин |
ПФА, % |
ПФБ, % |
|
0–7 |
90 → 65 |
10 → 35 |
|
7–12 |
65 → 40 |
35 → 60 |
|
12–18 |
40 → 25 |
60 → 75 |
|
18–19 |
25 → 90 |
75 → 10 |
|
19–25 |
90 |
10 |
Условия МС/МС
|
Тип ионизации |
электроспрей (ESI); |
|
|
Режим электрораспыления |
положительный (ESI+); |
|
|
Рабочий режим |
мониторинг реакций заданных ионов (MRM); |
|
|
Режим сканирования |
50–300 m/z |
|
|
Температура источников ионов |
110 °С; |
|
|
Температура испарения |
220 °С; |
|
|
Напряжение: |
на конусе |
15 В; |
| на капилляре |
3,00 кВ; |
|
|
Газ столкновения (CID) |
||
|
Давление газа столкновений (CID) |
3,0∙10–3 мбар. |
|
Переходы сканирования масс и энергии столкновений
|
Компонент |
Переходы сканирования масс, Да |
Энергия столкновений, эВ |
|
Примесь F |
115,19 ® 71,92 |
19 |
|
Примесь B |
74,99 ® 59,04 |
15 |
|
Примесь А |
59,97 ® 44,98 |
18 |
|
Мельдоний |
147,0 ® 59,0 |
18 |
|
Примесь C |
161,19 ® 59,00 |
23 |
|
Примесь D |
175,19 ® 58,07 |
23 |
|
Примесь E |
189,26 ® 58,01 |
22 |
Хроматографируют раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Мельдоний – 1 (около 9 мин); примесь F – около 0,7; примесь В – около 0,8; примесь А – около 0,9; примесь С – около 1,5; примесь D – около 1,8; примесь Е – около 2,0.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А:
— отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси А должно быть не менее 10, для каждого из пиков примеси В и примеси F – не менее 50, для пика примеси С – не менее 200, для каждого из пиков примеси D и примеси E – не менее 1000;
— относительное стандартное отклонение площадей пиков А, В, С, D и Е должно быть не более 10,0 % (6 введений).
Содержание каждой идентифицируемой примеси в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле (1):
|
|
(1) |
|||
| где |
|
– | площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора; | |
|
|
S0 |
– | площадь пика каждой соответствующей примеси на хроматограмме раствора сравнения А; | |
|
|
а1 |
– | навеска субстанции, мг; | |
|
|
а0 |
– | навеска стандартного образца соответствующей примеси, мг. | |
Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле (2):
|
|
(2) |
|||
| где | S1 | – | площадь пика каждой из неидентифицированных примесей на хроматограмме испытуемого раствора; | |
|
|
S0 | – | площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б. | |
Допустимое содержание примесей:
— примеси A, B, C, D, E, F – не более 0,15 % каждой;
— любая другая единичная примесь – не более 0,1 %;
— сумма примесей – не более 0,5 %.
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05 %).
Вода. Не менее 19,7 % и не более 21,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.
Хлориды. Не более 0,01 % (ОФС «Хлориды»). Растворяют 0,5 г субстанции в 25 мл воды. Для определения используют 10 мл полученного раствора.
Сульфаты. Не более 0,05 % (ОФС «Сульфаты», метод 1). Для определения используют 10 мл раствора, полученного в испытании «Хлориды».
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1/2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
**Бактериальные эндотоксины. Не более 0,35 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции 100 мг/мл, а затем разводят его в 100 раз водой для ЛАЛ-теста.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 40 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») или с индикатором (0,1 мл 0,5 % раствора кристаллического фиолетового) до перехода окраски в голубовато-зелёную.
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М хлорной кислоты соответствует 14,62 мг мельдония С6Н14N2O2.
ХРАНЕНИЕ
В герметично укупоренной упаковке.
*Приводится для информации.
**Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.