ФС.2.1.0152. Офлоксацин

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Офлоксацин	ФС.2.1.0152
Офлоксацин
Ofloxacinum	Взамен ФС.2.1.0152.18М

 

C18H20FN3O4	М.м. 361,37
[82419-36-1]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(3RS)-3-Метил-10-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-оксо-9-фтор-2,3-дигидро-7H— пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % офлоксацина C₁₈H₂₀FN₃O₄ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого с желтоватым оттенком до светло-жёлтого цвета кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в уксусной кислоте ледяной, умеренно растворим в хлороформе, мало растворим в воде и метаноле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца офлоксацина.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 6,5 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 200 до 400 нм должен иметь максимумы поглощения при 227 и 298 нм и минимум поглощения при 264 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Угол вращения. От –0,1° до +0,1° (3 % раствор субстанции в смеси метанол—метиленхлорид 1:4, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл натрия гидроксида раствора 10 М должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Оптическая плотность. Оптическая плотность раствора 0,5 г субстанции в 100 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М, измеренная при длине волны 440 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, не должна превышать 0,25 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 3,08 г аммония ацетата и 5,38 г натрия перхлората в 900 мл воды и доводят значение рН фосфорной кислотой концентрированной до 2,2. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—буферный раствор 160:840.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол—ацетонитрил—буферный раствор 200:300:500.

Растворитель. Ацетонитрил—вода 10:60.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси А. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А, растворяют в 42 мл ацетонитрила и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси D и 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси Е, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора, 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь А: (3RS)-3-метил-7-оксо-9,10-дифтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота [82419-35-0].

Примесь D: (3RS)-3-метил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-оксо-10-фтор-2,3-дигидро-7H— пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота [197291-75-1].

Примесь Е: (3RS)-3-метил-10-(пиперазин-1-ил)-7-оксо-9-фтор-2,3-дигидро-7H— пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота [82419-52-1].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	38 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 240 нм (для определения примеси А); спектрофотометрический, 294 нм (для определения других примесей);
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–5	100	0
5–10	100 → 82	0 → 18
10–15	82 → 40	18 → 60
15–30	40	60

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения, раствор стандартного образца примеси А и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Офлоксацин – 1 (около 10 мин); примесь D – около 0,7; примесь E – около 0,93; примесь А – около 2,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси А используют хроматограмму раствора стандартного образца примеси А. Для идентификации пиков примесей D и Е используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика офлоксоцина должно быть не менее 90.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками примеси Е и офлоксацина должно быть не менее 2,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси D умножают на 4,5.

Содержание примеси А в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где		—	площадь пика примеси А на хроматограмме испытуемого раствора;
		—	площадь пика примеси А на хроматограмме раствора стандартного образца примеси А;
		—	навеска субстанции, мг;
		—	навеска фармакопейного стандартного образца примеси А, мг;
		—	содержание примеси А в фармакопейном стандартном образце примеси А, %.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где		—	площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
		—	площадь пика офлоксацина на хроматограмме раствора сравнения.

Допустимое содержание примесей:

— примесь А – не более 0,2 %;

— примесь D – не более 0,1 %;

— любая другая примесь – не более 0,1 %;

— сумма всех примесей – не более 0,4 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,2 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Мышьяк. Не более 0,0001 % (ОФС «Мышьяк», метод 1). Для определения используют 1 г субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). К 10 мг субстанции прибавляют 1,0 мл воды для инъекций и 1 мкл уксусной кислоты ледяной.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 100 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 36,14 мг офлоксацина C₁₈H₂₀FN₃O₄.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

 

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.