ФС.2.1.0151. Ондансетрона гидрохлорид дигидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Ондансетрона гидрохлорид дигидрат	ФС.2.1.0151
Ондансетрон
Ondansetroni hydrochloridum dihydricum	Взамен ФС.2.1.0151.18

 

C18H20 CLN3О∙2Н2О	М.м. 365,85
[103639-04-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(3RS)-9-Метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-она гидрохлорид, дигидрат.

Cодержит не менее 97,5 % и не более 102,0 % C₁₈H₂₀ ClN₃О в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Растворим в метаноле, умеренно растворим в воде и в спирте 96 %, мало растворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ондансетрона гидрохлорида.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме раствора испытуемой субстанции должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме раствора фармакопейного стандартного образца ондансетрона гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Оптическая плотность. Оптическая плотность раствора субстанции, полученного в испытании «Прозрачность раствора», измеренная при длине волны 390 нм в кювете с толщиной слоя 1 см (по сравнению с водой), не должна превышать 0,1 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

рН раствора. От 4,0 до 5,5 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Примесь В

Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный 25 %―метанол―этилацетат―метиленхлорид 2:40:50:90.

Растворитель. Аммиака раствор концентрированный 25 %―этанол 96 % ―метанол 0,5:100:100.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,125 г (точная навеска) субстанции, растворяют в  растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 4,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Растворяют 12,5 мг фармакопейного стандартного образца ондансетрона для проверки пригодности системы, содержащего примеси А и В, в 1 мл смеси растворителей.

Примечание

Примесь А: (3RS)-3-[(диметиламино)метил]-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-он [132659-89-3].

Примесь В: 6,6′-метиленбис{(3RS)-9-метил-3-[(2-метил-1H-мидазол-1-ил) метил]-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-он} [1076198-52-1].

На линию старта пластинки наносят по 20 мкл испытуемого раствора (250 мкг), раствора сравнения (1 мкг) и раствора для проверки пригодности хроматографической системы. Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ свете при длине волны 254 нм.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы должны обнаруживаться три чётко разделённые зоны адсорбции в следующей последовательности по фактору удерживания (R_f): примесь А – около 0,3; примесь В – около 0,4; ондансетрон – около 0,6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси В, по совокупности величины и интенсивности флуоресценции не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4 %).

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 2,8 г натрия дигидрофосфата моногидрата в 900 мл воды и доводят значение рН натрия гидроксида раствором 1 М до 5,4, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил―буферный раствор 200:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объём ПФ до метки.

Стандартный раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ондансетрона примеси А и 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ондансетрона примеси Е, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ондансетрона примеси F и 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ондансетрона примеси G, растворяют в ПФ и доводят объём ПФ до метки.

Стандартный раствор В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл стандартного раствора А и 1 мл стандартного раствора Б и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца ондансетрона примеси D. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска)  фармакопейного стандартного образца ондансетрона примеси D, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ондансетрона для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси С и D, растворяют в ПФ и доводят объём тем же растворителем до метки.

Примечание

Примесь С: 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-он [27387-31-1].

Примесь D: 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-метилен-4Н-карбазол-4-он [99614-64-9].

Примесь Е: 1Н-имидазол [288-32-4].

Примесь F: 2-метил-1Н-имидазол [693-98-1].

Примесь G (С-десметилондансетрон): (3RS)-3-[(1H-имидазол-1-ил)метил]-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4Н-карбазол-4-он [99614-03-6].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель цианосилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 216 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный раствор А, стандартный раствор Б, стандартный раствор В, раствор стандартного образца ондансетрона примеси D, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ондансетрон – 1 (около 18 мин); примесь Е – около 0,17; примесь F – около 0,20 (Е и F могут элюироваться совместно); примесь С – около 0,35; примесь D – около 0,45; примесь А – около 0,80; примесь G – около 0,89 (А и G могут элюироваться совместно).

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей Е и А используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму стандартного раствора А. Для идентификации пика примесей С и D используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу ондансетрона для проверки пригодности хроматографической системы. Для идентификации пиков примесей F и G используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму стандартного раствора Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками примесей С и D должно быть не менее 2,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси С умножают на 0,6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси С не должна превышать площадь пика ондансетрона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика примеси D не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика примеси D на хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (не более 0,15 %);

— сумма площадей пиков примесей А и G не должна превышать площадь пика ондансетрона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— сумма площадей пиков примесей Е и F не должна превышать сумму площадей пиков примеси Е и F на хроматограмме стандартного раствора В (не более 0,2 %);

— площадь пика любой другой единичной примеси не должна превышать половину площади пика ондансетрона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь пика ондансетрона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,25 от площади пика ондансетрона на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Вода. От 9,0 % до 10,5 % (ОФС«Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,25 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 9,9 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции 2 мг/мл, а затем разводят не менее, чем в 160 раз.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 90 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём ПФ до метки.

Раствор стандартного образца ондансетрона гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 90 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ондансетрона гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объём тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём ПФ до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца ондансетрона гидрохлорида и испытуемый раствор.

Содержание ондансетрона гидрохлорида C₁₈H₁₉N₃O HCl в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах () вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика ондансетрона на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	—	площадь пика ондансетрона на хроматограмме раствора стандартного образца ондансетрона гидрохлорида;
	а1	—	навеска субстанции, мг;
	а0	—	навеска фармакопейного стандартного образца ондансетрона гидрохлорида, мг;
	W	—	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
	P	—	содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце ондансетрона гидрохлорида, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметичной укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.