ФС.2.1.0638. Бромизовал

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Бромизовал	ФС.2.1.0638
Бромизовал
Bromisovalum	Взамен ФС 42-2766-98

 

C6H11BrN2O2	М.м. 223,07
[496-67-3]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2RS)-2-Бром-N-карбамоил-3-метилбутанамид.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 100,5 % бромизовала C₆H₁₁BrN₂O₂ в перёсчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в спирте 96 % и хлороформе, очень мало растворим в воде.

ПОДЛИННОСТЬ

1. ИК-спектрометрия (ОФС«Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бромизовала.

2. Качественная реакция. К 0,2 г субстанции прибавляют 5 мл натрия гидроксида раствора 10 % и нагревают до кипения; должен выделяться аммиак, который обнаруживают по посинению красной лакмусовой бумаги (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

3. Качественная реакция. Охлаждают 1 мл раствора, полученного в испытании (Подлинность 2 Качественная реакция), и прибавляют 2 мл хлористоводородной кислоты разведённой 8,3 %. Полученный раствор должен давать характерную реакцию А на бромиды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

4. Качественная реакция. К 0,2 г субстанции прибавляют смесь, состоящую из 3 мл воды и 2 мл серной кислоты концентрированной; должен ощущаться запах изовалериановой кислоты.

Температура плавления. От 145 до 155 °C (ОФС «Температура плавления»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,6 г субстанции в 10 мл спирта 96 % должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 5,0 до 7,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3).

Испытуемый раствор. Встряхивают 2 г субстанции с 40 мл кипящей воды и охлаждают до комнатной температуры.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Вода–ацетонитрил 100:900.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,40 г (точная навеска) субстанции, прибавляют 3,0 мл ПФ, перемешивают до полного растворения и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор примеси А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг (точная навеска) мочевины (примесь А) с содержанием основного вещества не менее 99,5 %, прибавляют 20,0 мл ПФ, перемешивают до полного растворения и доводят объём раствора подвижной фазой до метки.

Раствор стандартного образца бромизовала. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бромизовала, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 3.0 мл раствора примеси А и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 3.0 мл раствора стандартного образца бромизовала и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,4 г (точная навеска) бромизовала, растворяют в 2 мл ПФ, прибавляют 3 мл стандартного раствора мочевины и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мл раствора сравнения Б и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель аминопропилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	35 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 195 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	25 мин.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, растворы сравнения (а) и (б)  и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений: Бромизовала – 1 (около 3,3 мин.); примесь А – около 2,1.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора, для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками бромизовала и примеси А должно быть не менее 1.5.

На хроматограмме раствора сравнения А:

— фактор ассиметрии пика (A_S) примеси А должен быть не более 1.5;

— относительное стандартное отклонение площади пика примеси А должно быть не более 10.0 %;

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику примеси А, должна составлять не менее 500 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора сравнения Б:

— фактор ассиметрии пика (A_S) бромизовала должен быть не более 1.5;

— относительное стандартное отклонение площади пика бромизовала должно быть не более 10.0 %;

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику бромизовала, должна составлять не менее 500 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика бромизовала должно быть не менее 10.

Содержание мочевины в субстанции в процентах (X) рассчитывают по формуле:

	где			−	площадь пика мочевины на хроматограмме испытуемого раствора;
				−	площадь пика мочевины на хроматограмме  раствора сравнения (а);
			а	−	навеска субстанции, мг;
				−	навеска примеси А, мг;
			Р	−	содержание основного вещества в мочевине, %.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X),рассчитывают по формуле:

	где			−	площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
				−	площадь пика бромизовала на хромматограмме раствора сравнения Б;
			а	−	навеска субстанции, мг;
				−	навеска фармакопейного стандартного образца бромизовала, мг;
			Р	−	содержание бромизовала в фармакопейном стандартном образце, %.

Допустимое содержание примесей:

— мочевина – 0,15 %;

— любая единичная неиндентифицированная примесь – не более 0,10 %;

— общее содержание примесей – не более 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика мочевины на хроматограмме раствора для проверки пригодности  хроматографической системы (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,004 % (ОФС «Хлориды»). Встряхивают 1 г субстанции с 18 мл воды и 2 мл азотной кислоты разведённой 16 % в течение 1 мин и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Помещают 0,3 г (точная навеска) субстанции в коническую колбу вместимостью 250 мл, прибавляют 20 мл 1 М раствора натрия гидроксида и нагревают с обратным холодильником, поддерживая слабое равномерное кипение, в течение 15 мин. После охлаждения через холодильник прибавляют 50 мл воды, 15 мл азотной кислоты разведённой 16 %, 25,0 мл 0,1 М раствора серебра нитрата, перемешивают и титруют 0,1 М раствором аммония тиоцианата до появления красно-бурой окраски (индикатор – 2 мл железа(III) аммония сульфата раствора 30 %).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 22,31 мг бромизовала C₆H₁₁BrN₂O₂.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.