ФС.2.1.0072. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин | ФС.2.1.0072 |
Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин | |
Bromdihydrochlorphenylbenzodiazepinum | Взамен ФС.2.1.0072.18 |
|
|
С15Н10BrClN2O |
М.м. 349,61 |
[51753-57-2] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
7-Бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-он.
Cодержит не менее 99,0 % бромдигидрохлорфенилбензодиазепина С15Н10BrClN2O в пересчёте на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый кристаллический порошок.
Растворимость. Умеренно растворим в хлороформе, мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бромдигидрохлорфенилбензодиазепина.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2 мл испытуемого раствора А, и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки.
Спектр поглощения испытуемого раствора Б в области длин волн от 210 до 300 нм должен иметь максимум при 230 нм.
3. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,5 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 30 мл спирта 96 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Спектр поглощения испытуемого раствора А в области длин волн от 300 до 350 нм должен иметь максимум при 320 нм.
4. Качественная реакция. Кипятят 20 мг субстанции с 10 мл натрия гидроксида раствора 10 % в течение 10 мин. Выделяющийся аммиак идентифицируют по посинению влажной красной лакмусовой бумаги. Полученный раствор подкисляют хлористоводородной кислотой и фильтруют. Раствор дает характерную реакцию А на бромиды.
ИСПЫТАНИЯ
Температура плавления. От 225 до 230 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл хлороформа должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора» должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном В9 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Калия дигидрофосфата раствор 0,01 М.
Растворитель. ПФА—ПФБ 420:580.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 10 мл метанола и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В коническую колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в 5 мл метанола, прибавляют 1 мл хлористоводородной кислоты 1 М, и нагревают с обратным холодильником на водяной бане в течение 30 мин. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и количественно переносят с помощью растворителя в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объём раствора тем же растворителем до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор не более 0,45 %, отбрасывая первые порции фильтрата.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора растворителем до метки.
Хроматографические условия
Колонка | 250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм; |
Температура колонки | 30 °С; |
Температура образца | 8 °С; |
Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
Детектор | спектрофотометрический, 230 нм; |
Объём пробы | 50 мкл. |
Режим хроматографирования
Время, мин |
ПФА, % |
ПФБ, % |
0–40 |
42 |
58 |
40–41 |
42 → 60 |
58 → 40 |
41–60 |
60 |
40 |
60–61 |
60 → 42 |
40 → 58 |
61–70 |
42 |
58 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Время удерживания бромдигидрохлорфенилбензодиазепина – 1 (около 18–19 мин), неиндентифицированных пиков около 0,20–0,25; около 2,9 – 3,1; около 3,2 – 3,4.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (RS) между пиком с относительным временем удерживания 2,9 – 3,1 и пиком с относительным временем удерживания 3,2 – 3,4 должно быть не менее 6.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
— сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 0,5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном после сжигания субстанции в испытании «Сульфатная зола».
Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».
*Бактериальные эндотоксины. Не более 35 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 1 мг в 1 мл спирта 96 %.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в смеси 20 мл уксусного ангидрида и 2 мл муравьиной кислоты и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 34,96 мг бромдигидрохлорфенилбензодиазепина С15Н10BrClN2O.
ХРАНЕНИЕ
В защищённом от света месте.
*Испытание проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.