ФС.2.1.0009. Бромгексина гидрохлорид
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Бромгексина гидрохлорид | ФС.2.1.0009 |
Бромгексин | |
Bromhexini hydrochloridum | Взамен ФС.2.1.0009.18 |
|
|
C14H20Br2N2·HCl |
М.м. 412,59 |
[611-75-6] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
2,4-Дибром-6-{[метил(циклогексил)амино]метил}анилина гидрохлорид.
Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % бромгексина гидрохлорида C14H20Br2N2·HCl в пересчёте на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. *Обладает полиморфизмом.
Растворимость. Очень мало растворим в воде, мало растворим в спирте 96 % и метиленхлориде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия. (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бромгексина гидрохлорида. Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в метаноле, выпаривают досуха и записывают новые спектры сухих остатков.
2. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254.
Подвижная фаза (ПФ). Концентрированный аммиак—2-пропанол—ацетон 1:29:70
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца бромгексина гидрохлорид. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бромгексина гидрохлорид, растворяют в метаноле и доводят объём раствора растворителем до метки.
На линию старта пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора (2 мкг) и раствора стандартного образца бромгексина гидрохлорид (2 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.
Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и степени подавления флуоресценции должна соответствовать зоне адсорбции бромгексина гидрохлорида на хроматограмме раствора стандартного образца бромгексина гидрохлорида.
3. Качественная реакция. Растворяют 25 мг субстанции в смеси 0,6 мл серной кислоты разведённой 16 % и 50 мл воды, прибавляют 2 мл метиленхлорида, 5 мл хлорамина раствора 5 %, встряхивают и оставляют до разделения слоёв; в нижнем слое должно появиться коричнево-жёлтое окрашивание.
4. Качественная реакция. Раствор 1 мг субстанции в 3 мл хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М должен давать характерную реакцию на амины ароматические первичные (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
5. Качественная реакция. Раствор 20 мг субстанции в 1 мл метанола и 1 мл воды должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
ИСПЫТАНИЯ
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Буферный раствор. В 950 мл воды растворяют 1,26 г формиата аммония и доводят рН до 4,4 безводной муравьиной кислотой и доводят объём раствора водой до 1000 мл.
Растворитель: Ацетонитрил—буферный раствор 50:50.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 40:60.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 2 мл помещают около 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бромгексина (содержащего примеси C и D), растворяют в растворителе и доводят объём раствора до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора сравнения и доводят растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл этого раствора и доводят растворителем до метки.
Примечание
Примесь С: 2-{[метил(циклогексил)амино]метил}анилин [57365-08-9].
Примесь D: 4-бром-2-{[метил(циклогексил)амино]метил}анилин [132004-28-5].
Хроматографические условия
Колонка | 150 × 2,1 мм; силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии (2,6 мкм); |
Температура | 30 °С; |
Скорость потока | 0,2 мл/мин; |
Детектор | спектрофотометрический, 248 нм; |
Объём пробы | 3,0 мкл испытуемого раствора (а)и стандартных растворов (а) и (б); |
Время хроматографирования | в два раза больше времени удерживания бромгексина. |
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Бромгексин – 1 (около 10 мин); примесь С – около 0,2; примесь D – около 0,3.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей C и D используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.
Поправочный коэффициент. Для расчёта содержания площадь пика примеси C умножают на 1,6.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примесей C и D должно быть не менее 2,0.
На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика примеси С не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);
— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);
— сумма площади пиков всех примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %).
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади пика на хроматограмме раствора сравнения (0,05 %).
Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Прибавляют 0,3 г (точная навеска) субстанции растворяют в 70 мл спирта 96 %, 1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают расход титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 41,26 мг бромгексина гидрохлорида C14H20Br2N2·HCl.
ХРАНЕНИЕ
В защищённом от света месте.
*Приводится для информации.