ФС.2.1.0626. Амиодарона гидрохлорид
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Амиодарона гидрохлорид | ФС.2.1.0626 |
| Амиодарон | |
| Amiodaroni hydrochloridum | Вводится впервые |
|
|
|
| C25H29I2NO3·HCl |
М.м. 681,76 |
| [19774-82-4] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(2-Бутил-1-бензофуран-3-ил){4-[2-(диэтиламино)этокси]-3,5-дииодфенил}метанона гидрохлорид.
Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,0 % амиодарона гидрохлорида C25H29I2NO3·HCl в пересчёте на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый мелкокристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, растворим в метаноле, умеренно растворим в спирте 96 %, очень мало растворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца амиодарона гидрохлорида.
2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию Б на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
ИСПЫТАНИЯ
Температура плавления. От 159 до 163 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY5 или BY5 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
рН раствора. От 3,2 до 3,8 (5 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Допускается нагрев на водяной бане до 80 °С до полного растворения субстанции.
Родственные примеси
1. Примесь Н. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Растворы, содержащие амиодарон и его примеси, готовят непосредственно перед использованием и защищают от света.
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.
Подвижная фаза (ПФ). Муравьиная кислота безводная—метанол—метиленхлорид 5:10:85.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 0,5 г субстанции, растворяют в метиленхлориде и доводят объём раствора метиленхлоридом до метки.
Раствор примеси Н. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг примеси Н ((2-хлорэтил)диэтиламина гидрохлорид [869-24-9]), растворяют в метиленхлориде и доводят объём раствора метиленхлоридом до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метиленхлоридом до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Смешивают равные объёмы испытуемого раствора и раствора примеси Н.
На линию старта пластинки наносят по 50 мкл испытуемого раствора (5 мг), раствора примеси Н (1 мкг) и 100 мкл раствора для проверки пригодности хроматографической системы. Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей в потоке холодного воздуха, опрыскивают калия йодовисмутата раствором разведённым, а затем водорода пероксида раствором разведённым и сразу же просматривают в видимом свете.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы должна обнаруживаться чёткая зона адсорбции.
На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси Н, по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции примеси Н на хроматограмме раствора примеси Н (не более 0,02 %).
2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Буферный раствор. К 800 мл воды прибавляют 3,0 мл уксусной кислоты ледяной и доводят рН раствора амммиака раствором 10 % до 4,9. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор—метанол—ацетонитрил 300:300:400.
Растворитель. Ацетонитрил—вода 1:1.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,125 г субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси D, 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси Е и 5 мг фармакопейного стандартного образца амиодарона гидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.
Примечание
Примесь А: (2-бутил-1-бензофуран-3-ил){4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил}метанон [23551-25-9].
Примесь В: (2-бутил-1-бензофуран-3-ил){4-[2-(этиламино)этокси]-3,5-дииодфенил}метанон [83409-32-9].
Примесь С: (2-бутил-1-бензофуран-3-ил){4-[2-(диэтиламино)этокси]-3-иодфенил}метанон [85642-08-6].
Примесь D: (2-бутил-1-бензофуран-3-ил)(4-гидрокси-3,5-дииодфенил)метанон [1951-26-4].
Примесь Е: (2-бутил-1-бензофуран-3-ил)(4-гидроксифенил)метанон [52490-15-0].
Примесь F: (2-бутил-1-бензофуран-3-ил)(4-гидрокси-3-иодфенил)метанон [147030-50-0].
Примесь G: {4-[2-(диэтиламино)этокси]-3,5-дииодфенил}[(1RS)-2-(1-метоксибутил)-1-бензофуран-3-ил]метанон [1087223-70-8].
Хроматографические условия
| Колонка | 150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм; |
| Температура колонки | 30 °С; |
| Скорость потока | 1 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 240 нм; |
| Объём пробы | 10 мкл; |
| Время хроматографирования | 2-кратное от времени удерживания пика амиодарона. |
Хроматографируют стандартный раствор и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Амиодарон – 1 (около 24 мин); примесь А – около 0,26; примесь D – около 0,29; примесь Е – около 0,37; примесь В – около 0,49; примесь С – около 0,55; примесь G – около 0,62; примесь F – около 0,69.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора разрешение (RS) между пиками примеси D и примеси Е должно быть не менее 3,5.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика каждой из примесейА, В, С, D, Е, F, G не должна превышать площадь пика амиодарона на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,2 %);
— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика амиодарона на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,10 %);
— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 2,5 площади пика амиодарона на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,5 %).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади пика амиодарона на хроматограмме стандартного раствора (менее 0,05 %).
Йодиды. Не более 0,015 %. Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор, стандартный раствор и раствор сравнения готовят одновременно.
Раствор калия йодида. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 88,2 мг калия йодида, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,5 г субстанции, растворяют в 40 мл воды при 80 °С, встряхивают до полного растворения, охлаждают и доводят объём раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 15,0 мл раствора А, прибавляют 1,0 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и 1,0 мл калия йодата раствора 0,05 М, доводят объём раствора водой до метки. Выдерживают в защищённом от света месте в течение 4 ч.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 15,0 мл раствора А, прибавляют 1,0 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М, 1,0 мл раствора калия йодида и 1,0 мл раствора калия йодата 0,05 М, доводят объём раствора водой до метки. Выдерживают в защищённом от света месте в течение 4 ч.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 15,0 мл раствора А и 1,0 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объём раствора водой до метки.
Измеряют величину поглощения растворов при 420 нм относительно раствора сравнения. Величина поглощения испытуемого раствора не должна превышать половину величины поглощения стандартного раствора.
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 50 °С и остаточном давлении 0,3 кПа до постоянной массы.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
*Бактериальные эндотоксины. Не более 1,0 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 1 мг в 1 мл воды для БЭТ, нагревая до полного растворения субстанции.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)».
Растворяют 0,6 г (точная навеска) субстанции в смеси 5,0 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М и 75 мл спирта 96 %. Полученный раствор титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают объём титранта между первой и второй точками перегиба на кривой титрования.
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 68,18 мг амиодарона гидрохлорида C25H29I2NO3·HCl.
ХРАНЕНИЕ
В защищённом от света месте.
*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.