ФС.2.1.0476. Урапидил

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Урапидил	ФС.2.1.0476
Урапидил
Urapidilum	Вводится впервые

 

C20H29N5O3	М.м. 387,48
[34661-75-1]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1,3-Диметил-6-({3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}амино) пиримидин-2,4(1H,3H)-дион.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 101,0 % урапидила C₂₀H₂₉N₅O₃ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до почти белого цвета кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в уксусной кислоте безводной, умеренно растворим в спирте 95 %, очень мало растворим или практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца урапидила.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. Готовят раствор субстанции в спирте 95 % с номинальной концентрацией урапидила 10 мкг/мл.

Раствор стандартного образца урапидила. Готовят раствор фармакопейного стандартного образца урапидила в спирте 95 % с номинальной концентрацией урапидила 10 мкг/мл.

Спектры поглощения испытуемого раствора и раствора стандартного образца урапидила в области от 200 до 350 нм должны иметь максимум и минимум при одних и тех же длинах волн.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 156 до 161 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Диэтиламин—ацетонитрил—вода 1:300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл переносят 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл приготовленного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси 1. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 15 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси 1 урапидила, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси 2. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 15 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси 2 урапидила, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца урапидила, растворяют в ПФ, прибавляют по 0,5 мл раствора стандартного образца примеси 1 и раствора стандартного образца примеси 2 и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл переносят 3,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и 3,0 мл раствора стандартного образца примеси 1 и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь 1: 6-[[3-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропил]амино]-1,3-диметил-2,4(1H,3H)-пиримидиндион [34661-79-5].

Примесь 2: 1-(2-метоксифенил)-пиперазин [35386-24-4].

Хроматографические условия

Колонка	250×4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 240 нм и 268 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	45 мин.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный раствор, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Урапидил – 1 (около 8 мин); примесь 2 – около 0,7; примесь 1 – около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей 1 и 2 используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму стандартного раствора.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности системы разрешение (R_S) между пиками примеси 1 и урапидила должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора сравнения:

— относительное стандартное отклонение площади пика урапидила должно быть не более 2,0 % (6 введений);

— фактор асимметрии пика (A_S) урапидила должен быть не менее 0,8 и не более 1,5;

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика урапидила должно быть не менее 10.

Содержание примеси 1 в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика примеси 1 на хроматограмме испытуемого раствора, измеренная при длине волны 268 нм;
	S0	–	площадь пика примеси 1 на хроматограмме стандартного раствора, измеренная при длине волны 268 нм;
	a1	–	навеска субстанции, мг;
	a0	–	навеска фармакопейного стандартного образца примеси 1, мг;
	P	–	содержание примеси 1 в фармакопейном стандартном образце примеси 1 урапидила, %.

Содержание примеси 2 в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика примеси 2 на хроматограмме испытуемого раствора, измеренная при длине волны 240 нм;
	S0	–	площадь пика примеси 2 на хроматограмме стандартного раствора, измеренная при длине волны 240 нм;
	a1	–	навеска субстанции, мг;
	a0	–	навеска фармакопейного стандартного образца примеси 2, мг;
	P	–	содержание примеси 2 в фармакопейном стандартном образце примеси2 урапидила, %.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора, измеренная при длине волны 268 нм;
	S0	–	площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения, измеренная при длине волны 268 нм.

Допустимое содержание примесей:

— примеси 1 и 2 − не более 0,15 % каждая;

— любая другая примесь − не более 0,10 %;

— сумма всех примесей − не более 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика урапидила на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,03 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,003 %.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 3,0 г субстанции, встряхивают до растворения с 40 мл ацетона и 4,5 мл азотной кислоты 2 М раствора и доводят объём раствора водой до метки, при необходимости фильтруют.

Эталонный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,25 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты, добавляют 40 мл ацетона и 4,5 мл азотной кислоты 2 М раствора и доводят объём раствора водой до метки.

К испытуемому раствору и эталонному раствору добавляют по 1,0 мл серебра нитрата раствора 0,1 М, перемешивают и выдерживают 5 мин в защищённом от света месте. Опалесценция, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать опалесценцию эталонного раствора.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 2,9  ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор препарата c концентрацией 10 мг урапидила в 1 мл 96% этилового спирта. Последующие разведения выполняют с помощью воды для определения бактериальных эндотоксинов (вода для БЭТ).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 70 мг (точная навеска) предварительно высушенной субстанции в 80 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 12,92 мг урапидила C₂₀H₂₉N₅O₃.

ХРАНЕНИЕ

Не требует особых условий.